疫苗前沿 | mRNA癌症疫苗递送突破：谭蔚泓院士团队开发COMPASS纳米平台

文献题目：Manganese-Coordinated Polyvalent Aptameric System (COMPASS) Enables DC-Targeted mRNA/Mn2+ Co-Delivery for Cancer Immunotherapy

发表期刊：

Angewandte Chemie (International ed. in English)

发表时间：2026年1月16日在线发表

研究团队：上海交大仁济医院谭蔚泓院士团队

主要研究结果：研究团队开发了一种名为“COMPASS”的新型纳米递送平台。COMPASS是一种基于DNA的纳米平台，可向淋巴结树突状细胞（DC细胞）共递送mRNA和锰离子（Mn²⁺）。实验证明，COMPASS在动物模型中展现出强大的预防和治疗性抗肿瘤效果，其效力与商用LNP相当，但安全性显著提高。此外，该冻干制剂可在室温下稳定储存至少三个月，突破了mRNA疫苗对冷链运输的依赖。

研究背景

mRNA癌症疫苗以其高效、安全、易于合成和成本可控的优势，已成为免疫治疗领域的前沿。然而，其临床转化仍面临递送瓶颈：现有纳米载体系统（如LNP）往往缺乏对专业抗原呈递细胞——树突状细胞（DC）的高效与选择性靶向，导致抗原摄取和T细胞激活不足。同时，非特异性分布可能引发过度的全身性免疫反应，而外源载体本身的免疫原性也存在安全隐患。此外，大多数平台无法在有效激活DC的同时，避免其内部的RNA传感器（如PKR）过度激活导致mRNA翻译被抑制。

如何构建一个能同时实现精准靶向、高效递送、安全激活且易于储存的mRNA递送平台，是领域内亟待解决的核心问题。

核心内容详解

一、纳米平台的构建、表征与金属离子筛选

研究对象与方法：

• 研究首先利用滚环扩增（RCA）技术，制备出一种超长的单链DNA支架（pDNA）。该支架包含重复的多聚T序列，可通过碱基配对与mRNA的多聚A尾杂交，从而实现mRNA的高效装载。

• 随后，研究人员引入金属离子（Mn²⁺、Fe²⁺、Zn²⁺、Ca²⁺），利用金属- DNA配位驱动自组装，构建了一系列金属离子配位的pDNA纳米组装体。

研究结果：

• 成功构建与表征：凝胶电泳证实了RCA成功生成了高分子量的pDNA，并且成功装载mRNA。原子力显微镜显示，mRNA装载后形成了致密的纳米聚集体，这种结构有利于保护mRNA。

• 卓越的稳定性：与传统的单价DNA相比，pDNA支架在核酸酶和血清中表现出极强的抗降解能力。

• 金属离子成功整合：透射电镜和扫描电镜显示了不同金属离子组装体的明确纳米结构，能量色散X射线光谱元素图谱证实了金属元素（Zn, Mn, Fe, Ca）在纳米颗粒中的成功掺入与共定位。

实验小结：本部分成功建立了一种基于DNA纳米技术的模块化平台，能够稳定装载mRNA并整合不同金属离子，为后续的功能筛选奠定了基础。

二、锰离子（Mn²⁺）的核心优势：增强递送与激活免疫

研究对象与方法：

在骨髓来源的树突状细胞中，系统比较了装载报告基因mRNA（如GFP）或模型抗原mRNA（如OVA）的不同金属-pDNA复合物（Zn-, Mn-, Fe-, Ca-pDNA）的递送效率和免疫激活效果。

研究结果：

• 最优的mRNA递送与翻译：Mn-pDNA处理组的GFP表达水平显著高于其他金属离子组，表明Mn²⁺能最有效地促进mRNA的胞内递送和蛋白翻译。

• 最强的DC成熟激活：流式细胞术分析显示，Mn-pDNA能最显著地上调DC成熟的关键标志物（CD80, CD86, CD40, MHC-I），表明其强力促进DC成熟的能力。

• 机制揭示：增强内体逃逸与激活STING通路：1）内体逃逸：共聚焦显微镜观察发现，Mn-pDNA能更有效地从溶酶体中逃逸，并将mRNA在约12小时释放至细胞质，与最佳蛋白翻译时间窗吻合。2）免疫激活：Western blot和qPCR证实，Mn-pDNA能特异性激活cGAS-STING通路，上调其下游因子（如p-TBK1）和干扰素刺激基因（如IFN-β, CXCL10）的表达。ELISA也检测到IFN-β分泌增加。

• 提升抗原呈递与T细胞杀伤：Mn-pDNA处理的DC表面MHC-II和抗原肽-MHC-I复合物表达显著增加。在三细胞共培养实验中，Mn-pDNA处理组能更有效地激活抗原特异性CD8⁺ T细胞，导致肿瘤细胞（GFP阳性）被显著清除。

实验小结：系统性筛选确定Mn²⁺为最优选择。它不仅作为结构组分稳定纳米颗粒，更扮演了“免疫佐剂”和“递送增强剂”的双重角色：通过促进内体逃逸提升mRNA翻译效率，并通过激活STING通路（不降解mRNA）强力驱动DC成熟与抗原呈递，最终引发有效的T细胞免疫应答。

三、 “器官-细胞”双级靶向策略的实现

研究对象与方法：

为实现精准递送，研究从两个层面进行优化：1）调控纳米颗粒尺寸，以利于皮下注射后向淋巴结引流；2）在DNA支架上引入靶向DC表面DC-SIGN受体的适配体序列，构建多价适配体（pApT），最终与Mn²⁺配位形成完整的COMPASS。

研究结果：

• 尺寸优化：通过调控RCA时间，获得不同尺寸的纳米颗粒。体内实验表明，尺寸约为200 nm的颗粒在引流淋巴结中的积累信号最强，被选为后续研究的配方。

• COMPASS的表征：电镜等证实COMPASS为形态均一的球形纳米颗粒，元素Mapping和XPS证实了Mn²⁺的成功掺入。

• 体外靶向验证：与无适配体的Mn-pDNA相比，COMPASS对BMDC的结合和摄取效率显著更高，且能递送更多的Mn²⁺进入细胞。

• 体内靶向与分布验证：1）淋巴结富集：皮下注射24小时后，COMPASS在引流淋巴结中的荧光信号远高于其他主要器官和非引流淋巴结，证实了其淋巴结靶向能力。2）DC特异性：淋巴结免疫荧光和流式分析显示，COMPASS的信号主要与CD11c⁺ DC共定位，而与T细胞、B细胞等几乎无结合，证明了其细胞水平靶向的特异性。3）功能性递送：COMPASS能将编码GFP的mRNA有效递送至淋巴结并表达，且其在DC中的表达效率高于非靶向组，体现了靶向递送的优势。

实验小结：通过将尺寸控制（~200 nm）与多价适配体靶向（DC-SIGN）相结合，COMPASS成功实现了“淋巴结器官靶向”和“DC细胞靶向”的双重精准递送，极大提高了mRNA疫苗投递的效率和特异性。

四、冻干稳定性与强大的抗肿瘤疗效

研究对象与方法：

评估COMPASS冻干制剂在室温（RT）储存后的稳定性，并在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中系统评估其预防性和治疗性抗肿瘤效果，并与商用LNP（SM-102）进行对比。

研究结果：

• 卓越的冻干稳定性：COMPASS冻干粉在室温储存三个月后，复水外观、纳米结构、粒径分布均保持稳定。更重要的是，其mRNA递送效率和激活CD8⁺ T细胞产生IFN-γ和TNF-α的能力与新鲜制剂无显著差异。

• 有效的预防性免疫与抗肿瘤：在预防性实验中，COMPASS+ OVA mRNA疫苗接种组能最有效地诱导DC成熟、抗原特异性CD8⁺ T细胞应答（ELISpot、胞内因子染色、四聚体染色均证实）。攻击肿瘤细胞后，该组展现出最强的肿瘤抑制效果和最长的生存期。显著的治疗性抗肿瘤效果：在已建立肿瘤的治疗模型中，COMPASS+ OVA mRNA治疗能最有效地抑制肿瘤生长、延长小鼠生存。

• 安全性显著优于商用LNP：在达到与LNP相当抗肿瘤效果的前提下，COMPASS展现出远优于LNP的安全性：1）局部炎症：LNP注射引起皮肤局部中性粒细胞和单核细胞大量浸润、炎症因子（IL-6, TNF-α, IL-1β）飙升及组织损伤，而COMPASS组这些反应极轻微。2）系统毒性：LNP会引起血清TNF-α升高和肝肾功能指标（ALT, CREA）异常，而COMPASS无此类系统性毒性迹象。3）血液相容性与组织毒性：COMPASS血液循环时间合理，血液学指标及主要器官H&E染色未显示明显毒性。

实验小结：COMPASS不仅证明了其作为一种高效mRNA疫苗平台的预防和治疗潜力，更以其卓越的室温储存稳定性和显著改善的安全性特征，展现出巨大的临床转化优势。

小结

本研究成功开发了一种名为COMPASS的创新型mRNA疫苗递送平台。它巧妙地将DNA纳米技术、金属免疫疗法与靶向递送策略相结合，通过Mn²⁺协同作用增强内体逃逸与STING通路激活，并借助尺寸优化与适配体实现淋巴结-DC的双级靶向。该平台在动物模型中疗效与商用LNP媲美，同时大幅提升了安全性，并解决了冷链存储难题。COMPASS为开发下一代更安全、高效、便捷的mRNA癌症疫苗提供了强有力的新工具和极具前景的转化蓝图。

参考文献

[1] Liu X, Li Y, Dai X, Huang Z, Li J, Dong C, Dong Z, Wei D, Zhou H, Liu Z, Yang Y, Tan W. Manganese-Coordinated Polyvalent Aptameric System (COMPASS) Enables DC-Targeted mRNA/Mn2+ Co-Delivery for Cancer Immunotherapy. Angew Chem Int Ed Engl. 2026 Jan 16:e19216.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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撰写| RNA星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice