衰老大脑的“断舍离”危机！《Nature》：神经元蛋白滞留！

在大脑衰老和神经退行性疾病的研究中，一种常见的提问方式是：是哪一种蛋白出了问题？

对这个问题的解答推动了很多重要的发现，比如β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白的研究。但也在无形中掩盖了另一个也许更关键的维度：衰老首先改变的，或许并不是“哪种蛋白”，而是蛋白更新这个过程本身。

而当目光不再纠结于单个蛋白，那些更基础、却更难回答的问题就浮现了出来[1]。

蛋白稳态系统中的“时间戳”

在面对这些问题之前，我们要先了解神经元面临的特殊处境。

与皮肤或血液细胞不同，绝大多数成熟的神经元是“终身不分裂（Post-mitotic）”的细胞。这意味着，它们无法通过细胞分裂来稀释细胞内的代谢废物或受损蛋白。于是为了维持长达数十年的功能，神经元必须依赖一套极高效率的蛋白稳态（Proteostasis）系统——即一边快速合成新蛋白，一边精准清除旧蛋白。

图注：蛋白质稳态网络[2]

可以说，这种蛋白质稳态的动态平衡，是神经元生存和维持功能的底线。

然而，衰老无情地打破了这种平衡：随着年龄增长，错误折叠的蛋白质无法被及时清除，它们的累积，成为神经退行性疾病的重要病理基础。

把目光聚集到这个过程，摆在我们面前的就是三个“直击灵魂”的问题：

• 是谁出了问题：有哪些蛋白在衰老过程中发生了变化？

• 问题出现在哪里：这个失衡是普遍的，还是某个单独的结构或者突触出了问题？

• 蛋白去了哪里：那些积压下来的陈旧蛋白，是堆在了原地、还是被转移或处理？

为了解答这些问题，斯坦福大学的研究团队构建了一套精密的标记系统——细胞特异性生物正交非天然氨基酸标记技术（Cell-specific BONCAT）。

图注：该实验流程图

不必被这个很长的名字吓到。简单来说，科学家给某一个时刻神经元生产的所有蛋白打上了一个“时间戳”。于是在之后的研究中，研究人员不仅可以在显微镜下看到它们，还能将这批蛋白单独提取出来进行清点。这样，我们就可以在复杂的脑环境中，对它们的“生老病死”进行一场精准的追踪。

停滞的降解和堆积的废墟

利用这一追踪系统，研究团队首先对比了不同月龄小鼠神经元蛋白的命运。

结果惊人地直观：衰老显著减慢了神经元蛋白的降解速度。年轻小鼠中，蛋白质被快速地合成、使用、降解回收，而老年组的降解时间则几乎翻了一倍。例如，原本使用寿命约为2天的蛋白，它在衰老的神经元中可能会被迫滞留5天。

图注：图像展示了不同组小鼠神经元蛋白质的剩余比例，参考红色辅助线，在青年组蛋白质剩余50%时，老年组还有约70%，可见老年组蛋白质的清理速度大幅下降

更坏的是，这种“迟滞”不是均匀分布的，在负责记忆的海马体和负责感知的感觉皮层中，这种停滞尤为严重。这在分子层面解释了为什么在衰老的过程中，我们最先丢失的往往是记忆和鲜活的感知。

进一步分析这些“滞留”的蛋白质成分发现，突触蛋白首当其冲。这些负责在神经元之间传递电信号、维持神经网络连接的关键分子，由于无法及时更新而逐渐在细胞内堆积。

就像堆积过久的垃圾会发臭一样，这些滞留的陈旧蛋白会形成有害的聚集体。

图注：绿色荧光为蛋白质聚集体，可以在老年组的神经元中看到大量荧光

研究人员在老年神经元中分离出高达1726种形成不溶性聚集体的蛋白质，并命名为“老年神经元聚集组”。对比聚集组和前面的“更新变慢名单”，两者有着极高的重合度。尤其是那些关键的突触蛋白，大量变成了充斥在细胞内的“不可回收垃圾”。

而在神经元内部如此不堪重负的情况下，这些滞留的“有毒库存”，最终会流向哪里呢？

跨细胞的“接盘”

它们去往了神经元的邻居——小胶质细胞。

虽然我们早就知道，小胶质细胞通常扮演着“清洁工”的角色，负责清理死亡细胞的碎片。但在这项研究中，科学家却观察到了一个更为惊人的现象：在老年小鼠的小胶质细胞中，检测到了大量源自神经元的蛋白质。

图注：绿色为小胶质细胞，红色是被BONCAT标记的神经元蛋白，图像展示了小胶质细胞“吞噬”蛋白的过程

注意，在这里小胶质细胞做的不是“收尸”的工作，而是在神经元还活着但不堪重负时，就已经介入“接手”了大量的蛋白。

仔细清点这些蛋白的名单，研究人员再次发现了一个意味深长的重合：小胶质细胞接手的神经元蛋白中，正包含了大量更新受阻、形成聚集体的突触蛋白。

图注：分析三份蛋白名单，发现了大量且显著的重合

这足以说明，小胶质细胞发动的这场清理，绝不是随机的。

可这种机制既是救赎，也可能是诅咒。

一方面，小胶质细胞试图帮助不堪重负的神经元清除有害的聚集体；但另一方面，它们同时消除了承载记忆连接的突触本身。

我们知道，衰老的大脑常伴随着显著的突触丢失，可今天的这篇《Nature》却似乎在告诉我们，这是我们自己主动做出的“牺牲”。只是在衰老的大脑中，这种牺牲变得有些过于沉重了。

结语

神经元为了生存，拼尽全力维持着蛋白的更新，却败给了时间的磨损；小胶质细胞为了维护大脑环境的整节，主动吞噬邻居积压的废弃物，却无意间带走了承载记忆的突触。这种因果纠缠，向我们展现了“突触丢失”和“认知衰退”背后的残酷真相。

在这个故事里，似乎没有绝对的反派。

但看见真相，往往是改变的开始。