上海
精子衰老，究竟是 持续、缓慢 随 时间累积，还是在中年阶段发生 “ 断崖式 ” 重塑 ？近日，来自犹他大学和内华达大学等合作团队Qi Chen/Tong Zhou/Kenneth Aston在 The EMBO Journal 发表题为
Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging的论文，利用其团队开发的 PANDORA - seq 技术，克服了常规测序中由于 RNA 修饰带来的检测偏倚，首次在小鼠和人类精子中发现了基于小RNA隐秘衰老时钟研究发现，精子头部 rsRNA 随年龄呈现 “ 越老越长 ” 的 系统性 漂移，而整体小 RNA 图谱 则 在中年出现明显的 “ 断崖式 ” 重塑 。这一发现为理解生殖衰老轨迹中 渐进 变化与断崖式变化并存 的分子轨迹提供了新的视角。
一、从 “ 看不见 ” 的 RNA ，到精子衰老的 Aging Cliff
过去 20 多年的研究已经知道精子不仅携带 DNA ，还携带 多 种 RNA 及其修饰组成的表观信息，这些 RNA 及修饰受父代环境调控，并通过调节胚胎发育对后代健康产生影响。本文研究团队在 2019 年提出 ‘ sperm RNA code’ （ 精子 RNA 编码指纹 ） 的概念【1】，以描述精子 RNA 的复杂多样性以及对各种环境的不同响应。随后团队意识到精子里含量最多的小 RNA 类型（ tsRNA 和 rsRNA ）含有高比例的 RNA 修饰。这些修饰会阻碍测序建库过程中 adapter 连接效率和逆转录酶的延伸，导致 传统小 RNA 测序方法无法有效捕捉到这些关键分子 。 为了解决这个问题，团队之前开发了 PANDORA - seq【2】，通过 去除 RNA 修饰带来的测序偏倚，让原本 “ 隐身 ” 的小 RNA 被真实捕捉到 ( ) 。
在这次
EMBO J的工作中3】，研究团队首先用 PANDORA - seq 对 10 ～ 90 周龄小鼠 （ 对应 人类从青年到老年的主要年龄阶段 ） 的成熟精子，以及纯化的精子头部 ( 携带细胞核和染色质的部分 ) 分别进行了系统测序 分析 。结果显示，成熟精子及精子头部的小 RNA 的组成均表现出非匀速变化，而是在 约 50 ～ 70 周龄 （ 对应人类 40 ～ 50 岁的中年 阶段 ） 附近出现了一个 陡峭 的转折点 ： 精子 tsRNA/rsRNA 的整体组成发生了 剧烈的变化。 文章将其描述为 Aging Cliff （衰老断崖） 。
值得注意的是，如果采用传统小 RNA 测序，这种“断崖式”转折几乎无法被检测到；而在 PANDORA - seq 校正了 RNA 修饰 造成 的建库与检测偏倚后 ，这一关键信号才得以清晰呈现， 凸显了 新技术 对于 揭示新的生物学现象 的 关键作用。
二、精子头部中特异发现 ： rsRNA“ 越老越长 ”
Aging Cliff 只是故事的一半。
当团队对完整成熟精子和精子头部 RNA 进一步深度分析后，发现一个更耐人寻味的现象： 只有在精子头部（ 传递父源遗传物质的核心区域 ）中 ， rsRNA 的长度分布随年龄增长发生系统性漂移 —— 长片段比例逐渐升高，短片段则逐渐下降 。
更有意思的是，这种 rsRNA 越老越长的现象并非小鼠独有。 两个 独立的人类精子衰老队列 （ human aging cohorts ） 中均观察到了高度相似的 rsRNA 长度漂移模式。这表明， rsRNA 长度漂移 可能 是一个 跨物种保守 的精子衰老分子特征。
关键 的一点是：这种 rsRNA 长度漂移信号， 在完整精子（头 + 尾）样本里无法被检测到， 只有聚焦到 精子头部 之后， 信号 才变得清晰可见。 这提示，深埋于细胞核 / 染色质中的精子头部 RNA ，可能在受精后发挥着更为独特的作用。
在机理层面， 该 现象 暗示了负责 rs RNA 加工 、 剪切 或稳定性 的关键酶类可能在衰老过程中发生了改变。未来若能鉴定并操控这些关键酶，或许将为干预甚至逆转精子衰老提供新的可能。
三、线性渐进 vs 中年断崖：量变引起质变？
该研究 最 引人深思之处在于揭示了精子衰老的双重特点：
特点一：rsRNA长度漂移如同一座线性的“分子时钟”，在后台悄然累积；
特点二：整体小RNA图谱在中年时期经历断崖式剧变。
这提示我们，生殖衰老可能并非单一维度的过程。或许正是那些长期、隐秘的 渐进式改变 （ rsRNA 长度变化），在 累积到 某个阈值后， 引发 了系统性的中年断崖。这一发现为评估男性生育力提供了潜在的分子标尺，也为探索衰老的普遍规律提供了新的思考方向。
https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8
制版人： 十一
参考文献
1. Zhang Y, Shi J, Rassoulzadegan M, Tuorto F, Chen Q . Sperm RNA code programmes the metabolic health of offspring.
Nature Reviews Endocrinology(2019) Aug;15(8):489-498.
2. Shi J, Zhang Y, Tan D, Zhang X, Yan M, Zhang Y, Franklin R, Shahbazi M, Mackinlay K, Liu S, Kuhle B, James ER, Zhang L, Qu Y, Zhai Q, Zhao W, Zhao L, Zhou C, Gu W, Murn J, Guo J, Carrell DT, Wang Y, Chen X, Cairns BR, Yang XL, Schimmel P, Zernicka-Goetz M, Cheloufi S, Zhang Y, Zhou T, Chen Q . PANDORA-seq expands the repertoire of regulatory small RNAs by overcoming RNA modifications.Nature Cell Biology(2021) Apr;23(4):424-436.
3. Shi J, Zhang X, Cai C, Liu S, Yu J, James E, Liu L, Emery B, McMurray Bires M, Torres-Arce E, Rawal H, Ramsay J, Kunisaki J, Zhou C, Milstone DS, Patti ME, Yang X, Jenkins T, Quinlan AR , Cairns BR, Schimmel P, Hotaling JM, Aston KI, Zhou T, Chen Q . Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging.
The EMBO Journal(2026) DOI: 10.1038/s44318-025-00687-8
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