专家点评Cell | 于晓/孙金鹏/杨帆/李乾/夏明团队揭示II类嗅觉受体介导的脂肪酸气味分子识别的新机制

点评 | 张旭（中国科学院院士）、刘剑峰（ 华中科技大学 ）

嗅觉是动物赖以生存的核心感官之一，它使动物能够实时感知并解读环境中复杂多变的化学信息。在自然界中，嗅觉深刻塑造着动物的关键行为模式与生存策略：精准定位食物资源的方位，甄别其品质优劣与安全性，以此制定高效的觅食方案并形成物种特有的摄食偏好；助力个体识别同类的社会信号以维系社群结构的稳定；借助信息素调控种群生殖周期的同步性，保障繁衍效率；敏锐捕捉天敌释放的气味线索，从而快速启动避险反应。从最基础的生存本能驱动，到复杂的社群互动调控，嗅觉始终扮演着不可或缺的角色。

气味的感知主要由嗅觉感受器上的膜受体感知，统称为嗅觉受体，其中包括一类最大的受体家族，即气味受体（OR，Odorant receptor）。这些受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，也是其中规模最为庞大的一个亚家族，在小鼠中有约1000个成员，在人类中有约400个成员。如此庞大的基因家族数量，暗示了气味受体OR在演化过程中经历了非凡的扩张与多样化机制。

气味受体的复杂性演化，是生物适应环境剧变的经典范例。当远古水生生物尝试登陆拓殖时，它们面临的是一个与水生环境截然不同的陆地化学世界——空气中的气味分子在种类、浓度及传播动力学特征上，均与水环境存在本质差异。这种全新的生存压力，驱动了嗅觉受体基因家族的快速进化与功能分化。依据进化起源与配体结合特性，气味受体可划分为两大类型：I类气味受体（Class I OR）属于古老的进化分支，广泛存在于水生动物体内，主要负责识别水溶性很强的极性气味分子，在陆生动物中也有相当大的保留；II类气味受体（Class II OR）则在陆生动物演化历程中发生爆发式扩增（例如，小鼠中I类气味受体有约130个成员，II类气味受体则扩张至约900个成员；人类中I类气味受体有约60个成员，II类气味受体则扩张至约350个成员），它们除了可感知极性小分子外，还是感知空气中各种各样复杂气味分子的主力军，构成了陆地生物嗅觉功能的核心支撑。然而，II 类气味受体如何识别种类繁多的可挥发的疏水性气味分子，从而使陆生动物感受空气中飘散的许多气味，其背后的分子结构与作用机制，至今仍是生物学领域亟待攻克的前沿科学问题。

2026年1月21日，山东大学于晓/杨帆教授团队、山东大学孙金鹏教授团队联合上海交通大学医学院李乾研究员团队和山东第一医科大学夏明教授团队合作在Cell上在线发表了题目为“Mechanistic Insights into Fatty Acid Odor Detection Mediated by Class II Olfactory Receptors”的研究论文。该联合研究团队延续了课题组在痕量胺相关受体分子机制领域的系列研究工作——继在国际上成功解析首个嗅觉受体（痕量胺相关受体，TAAR，trace amine-associated receptor，是除OR之外的另一个嗅觉受体家族）识别胺类家族受体的分子机制后（Nature，2023），进一步聚焦II类气味嗅觉受体展开深入探究。本研究筛选到II类嗅觉受体OLFR110（OR5V1）可识别天然中药佩兰中的脂质分子，进一步阐明了其识别疏水的脂肪酸类气味分子的分子机制，并拓广到II类受体5家族的多个受体识别气味的机制，为理解嗅觉受体进化及鼻外表达的II类气味受体的生理功能提供支撑，助力靶向嗅觉受体的药物研发。

研究者首先通过计算机虚拟筛选和生化实验筛选到了一种来自草本植物佩兰的天然化合物PL45，是一种不饱和脂肪酸（UFAM，Unsaturated fatty acid metabolite），能够有效激活一个小鼠II类气味受体成员Olfr110，并偶联下游的Gs、Golf以及β-arrestin1信号通路。佩兰之名，意为可佩戴在身、香气如兰的芳香草本植物，既点明其传统佩戴避秽的用法，又凸显其清雅的香气特质，PL45是其散发的多种有益气味之一。进一步从多维度的验证策略，包括招募志愿者测试、原位杂交以及免疫荧光技术，证实了PL45的嗅觉可识别性，同时使用核磁联合质谱分析等技术明确了PL45的结构式与挥发性。

基于PL45的高亲和力，研究者进一步解析了PL45-Olfr110-Gs复合物的结构，PL45以类似“钟”的形状结合于Olfr110的口袋中，揭示了其超大配体结合口袋，能够有足够的空间容纳PL45等长链脂肪酸配体分子。

进一步的结构分析发现，Olfr110具有独特的气味结合口袋：PL45的酯基面向溶剂，与Olfr110的TM2和TM3（Q802.60、H842.64、Q1003.28和R2727.35）上部段形成潜在的氢键或极性相互作用；PL45 的另一个显著结构特征是其π平面，该平面由位于脂肪族链中的两个双键组成，而这些双键会被残基 F1023.30、F1043.32、Y2596.55 和 Y2787.41 所识别；在 π 平面之下，PL45 的脂肪族链插入到 Olfr110 的中心疏水口袋中，并与 L1013.29、I1053.33 和 V1083.36 形成了疏水相互作用，并通过突变数据进一步验证。

在人类的II类气味受体中，与小鼠Olfr110同源性最高的是OR5家族成员。为鉴定人类OR5家族成员识别特异配体的分子机制，研究者进一步筛选了OR5受体家族识别的配体，发现OR5家族的一些成员（如OR5M9、OR5H6、OR5R1）也能被特定的不饱和脂肪酸UFAM（如油酸、神经酸、芥酸）激活，气味结合由双口袋组成，一个由极性残基（Q/H/N2.60/2.64, Q3.28, R7.35）构成的小极性口袋（SPP，Small polar pocket），用于识别配体的极性末端（如酯基/羧基）；一个由疏水及芳香残基构成的大疏水口袋（LHP，Large hydrophobic pocket），用于容纳配体的脂肪链。

总之，本论文以小鼠II类气味受体成员Olfr110及同源的人类OR5家族成员为切入点，首次揭示了天然的II类气味受体识别疏水气味分子的结构机制，为理解脊椎动物从海洋走向陆地的演化过程中，嗅觉受体从识别水生化学环境到识别陆生化学环境的进化规律提供了理论基础（图一）。

图一、图文摘要显示II类气味受体在陆生动物中的进化及识别疏水气味分子的独特机制

山东大学基础医学院博士生韩翔、山东大学齐鲁医院博士生张鸣晖、山东大学基础医学院博士生荣乃康、山东大学高等医学研究院副研究员朱孔凯、上海科技大学助理研究员裴远和山东大学高等医学研究院博士后葛晓燕为本文的共同第一作者，山东大学基础医学院于晓教授、山东大学基础医学院杨帆教授、山东大学基础医学院/高等医学研究院孙金鹏教授、上海交通大学李乾研究员和山东第一医科大学夏明教授为本论文共同通讯作者。

于晓教授前期发现胰岛中异位表达的嗅觉受体Olfr109可以识别胰岛中变性的胰岛素或者胰岛素短肽，通过对胰岛驻留的巨噬细胞重编程导致1型糖尿病的发展，文章以最后通讯发表在Cell Metabolism上（详见BioArt报道：），本篇文章是于晓教授在此工作上的延续，是于晓教授长期关注代谢中异味表达的嗅觉受体的系列工作之一。

专家点评

张旭（中国科学院院士）

人类生活在一个由气味编织的世界里，清晨咖啡的醇香、雨后泥土的清香、旧书页间的墨香、厨房里飘来的饭香……这些看不见的化学信号，穿过鼻腔、抵达大脑、唤起记忆、触动情感、指引行为，我们的嗅觉是捕捉并解读这些化学信号的执行者。

嗅觉作为最古老的外感觉，一直伴随着动物的演化进程，尤其是陆生脊椎动物的祖先从海洋走向陆地这一重要的进化过程。当鱼类还在水中生活时，它们依赖的嗅觉受体主要用来探测水溶性很强的化学物质。然而，登陆意味着周围环境的剧变，陆地上的化学物质多以挥发性的气味分子飘散在空气中，其水溶性较差。面对这一挑战，脊椎动物在演化中完成了一次嗅觉系统的“装备革新”：在保留了识别水溶性强化学物质的嗅觉受体（I类气味受体，Class I odorant receptor）的同时，另一类全新的专门用于探测空气中疏水挥发性分子的嗅觉受体被大规模“演化”出来，这就是II类气味受体（Class II odorant receptor）。II类气味受体如同生命为适应陆地生活而演化出的精密“空气化学雷达”，其基因家族在陆地动物中爆发式增长，成为其识别复杂气味世界的基础。尽管Ⅰ 类气味受体的识别机制已逐步被阐明，但Ⅱ 类气味受体如何精准捕捉疏水气味的分子机制长期以来仍是未解之谜。

最近，山东大学的于晓/杨帆团队和孙金鹏团队与上海交通大学医学院的李乾团队、山东第一医科大学的夏明团队再度携手攻关，继成功解析首个痕量胺相关受体（TAAR，trace amine-associated receptor，是除气味受体之外的另一个嗅觉受体家族）识别胺类的分子机制（Nature，2023）后，进一步聚焦II类气味受体展开深入探究，揭示了一个小鼠Ⅱ 类气味受体成员（Olfr110）及人类同源II类气味受体（OR5家族）识别脂肪酸类气味分子的分子机制，为嗅觉领域的基础研究与转化应用开辟了全新路径。该研究从天然产物库筛选，发现草本植物佩兰提取物中的不饱和脂肪酸衍生物 PL45 是 Olfr110 的高效激活剂。借助冷冻电镜技术，研究团队成功解析了 PL45-Olfr110-Gs 复合物的三维结构，结构分析显示Olfr110 拥有一个体积超大的疏水结合口袋，这种“大口袋” 结构正是 Ⅱ 类受体适应陆生环境的关键进化特征——与水生环境中小分子水溶性气味不同，陆地环境中的脂肪酸类气味分子往往具有更长的碳链和更强的疏水性，Olfr110 的超大疏水口袋恰好能够容纳这些大尺寸疏水配体，完美诠释了进化对嗅觉受体结构的塑造作用。研究还揭示了II类嗅觉受体特有的识别基序，即用于识别配体极性末端的“θ2.60/θ2.64/Q3.28/θ7.35”极性氨基酸网络和用于特异性感知碳碳双键的“F(Y)3.30/3.32/Y6.55/Y7.41”芳香族氨基酸阵列以及尾部的疏水口袋。

综上所述，该研究首次阐明了II类气味受体为何能识别空气中复杂的疏水挥发性分子，揭示了从水生到陆生的动物演化过程中嗅觉系统的适应性机制。此外，该研究为开发靶向异位表达的嗅觉受体药物提供了精准模板，也为人工嗅觉传感器的设计提供了坚实的生物学基础。

专家点评

刘剑峰（ 华中科技大学生命科学与技术学院院长，国家杰出青年科学基金获得者）

G 蛋白偶联受体（GPCR）作为人体最大的膜蛋白家族，是细胞感知外界信号的“核心枢纽”， 其功能贯穿光感知、味觉感知、代谢调控、免疫响应等生命活动，几乎覆盖人体所有生理与病理过程。更重要的是，GPCR是目前药物研发领域最具价值的靶点家族。据统计，全球约36%的上市药物以 GPCR 为作用靶点，广泛应用于心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、肿瘤等多个治疗领域，成为连接基础生物学与临床药物研发的关键桥梁。

在人类已知的826个 GPCR 成员中，嗅觉受体亚家族以近 400 个成员的庞大体量占据半壁江山，是人体最大的 GPCR 亚家族之一。理查德·阿克塞尔与琳达·巴克因发现嗅觉受体的分子机制，荣获 2004 年诺贝尔生理学或医学奖，彰显了该领域的重要科学价值。嗅觉作为五大基本感觉中最为古老的一种，不仅让我们感知世界的多样气味，更在动物的觅食、避险、社交、繁衍等关键生存行为中扮演着不可替代的核心角色。然而，气味分子如何通过 GPCR 典型的七次跨膜结构实现特异性识别与信号传导，尤其是Ⅱ类嗅觉受体（嗅觉受体的一个亚家族，在陆生动物中进化和大量扩增）对疏水气味分子的识别机制，长期以来是领域内悬而未决的关键谜题。与其他功能明确、结构稳定的 GPCR 不同，嗅觉受体普遍存在表达量低、稳定性差、配体多样性极高的特点，极大增加了结构解析的技术难度，也使其潜在的药物价值长期未被挖掘。

近日，山东大学于晓/杨帆团队、孙金鹏团队联合上海交通大学医学院李乾团队、山东第一医科大学夏明团队，在II类嗅觉受体研究领域取得关键突破，系统揭示了其识别气味分子的结构基础与作用机制。作为典型的 GPCR，小鼠II类嗅觉受体成员Olfr110保留了七次跨膜的核心折叠，但在配体结合区域进化出独特特征：其配体结合口袋体积达1158.41 ų，这一 “超大口袋” 结构打破了传统 GPCR 配体结合域的尺寸认知，完美适配脂肪酸类疏水配体的长碳链结构，成为 GPCR 家族中识别大尺寸疏水配体的特殊案例。通过对Olfr110的深入研究也发现了II类嗅觉受体通过多个保守的氨基酸残基参与气味的识别，包括极性氨基酸网络，感知碳-碳双键的芳香族氨基酸和容纳长链脂肪酸尾巴的疏水口袋。

这项工作揭示了嗅觉受体感知气味的分子机制，阐明了动物登陆演化进程中扩增的II类气味受体通过特异性识别疏水性脂肪酸分子的核心作用模式，为嗅觉受体家族识别结构多样的复杂气味配体奠定了重要的理论基础；与此同时，研究进一步证实，这套为适应陆地空气环境演化形成的分子识别系统，其生理功能早已突破外界气味感知的传统范畴，对靶向异位表达嗅觉受体的药物开发也有重要的参考价值。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01431-X

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