STTT：冉丕鑫/龙尔平团队发现慢性阻塞性肺疾病治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，其特征是持续的气流受限，由包括慢性支气管炎、肺气肿和小气道重塑在内的多种异质性病理过程所驱动。尽管 COPD 是全球第三大致死病因，但目前仍缺乏能改变其病程的药物疗法。目前的治疗模式仅限于对症处理和通过使用支气管扩张剂及吸入性皮质类固醇来减少急性加重，尚无任何干预措施能够改变该疾病的进行性发展轨迹。

COPD 通常在病情较重时（GOLD 分期 3 期和 4 期）才被确诊，且往往预后不良。然而，存在大量患有轻度 COPD（GOLD 分期 1 期和 2 期）患者；由于缺乏明显的呼吸系统症状，这部分人群的诊断往往被延误，从而错失了最佳治疗时机。这种严峻的形势凸显了阐明 COPD 分子机制以及确定潜在预测和治疗靶点的迫切需求。

广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病全国重点实验室冉丕鑫教授、中国医学科学院基础医学研究所龙尔平研究员等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Multiomics Mendelian randomization identifies serpin family G member 1 as a chronic obstructive pulmonary disease modulator 的研究论文。

该研究通过多组学孟德尔随机化研究，确定了SERPING1是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的调控因子，既可作为肺功能衰退的短期生物标志物，也可作为疾病修饰治疗靶点。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，目前仍缺乏有效的疾病修饰疗法，部分原因在于复杂的基因-环境相互作用和广泛的遗传力缺失。

在这项最新研究中，研究团队采用多组学孟德尔随机化框架——整合全蛋白质组/转录组关联分析（pQTLs/eQTLs）、全基因组关联研究汇总数据、敏感性分析和共定位分析——对不同队列中的基因进行证据等级评估，并优先筛选具有较高因果关联可能性的基因。

研究团队发现，丝氨酸蛋白酶抑制因子家族 G 成员-1（SERPING1）是一个强效因果候选基因，其蛋白质定量性状位点与 COPD 及肺功能指标（包括FEV₁和FEV₁/FVC%）均呈现一致性关联。

英国生物样本库（n=46369）和 ECOPD 队列（n=576）的纵向分析显示，较高的循环 SERPING1 蛋白水平与早期随访期间较慢的 FEV₁ 下降存在因果关系。同时发现欧洲裔（较高）与亚洲裔（较低）吸烟者和 COPD 患者之间存在显著表达差异。

研究团队进一步证实，在香烟烟雾暴露的小鼠模型中，腺相关病毒（AAV）介导的 SERPING1 过表达，改善了肺功能，减轻了肺泡破坏，并上调了成纤维细胞弹性纤维相关基因的表达。

总的来说，这些发现确立了 SERPING1 作为补体途径调控因子，既可作为肺功能衰退的短期生物标志物，也可作为针对特定人群的 COPD 疾病修饰治疗靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02547-7