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笔者一直想做一个关于系统性红斑狼疮（SLE）适应症的系统性梳理，SLE适应症笔者一直认为是一个很有意思的适应症，它在自身免疫病这个大类中属于比较严重的一种：属于全身性疾病，不仅是皮肤上表观呈现出来的疮疤，更对身体脏器有着严重的损害。

根据高光制药的招股书，全球有SLE患者达到了810万例（注，这个数据各来源之间有很大出入，范围在340-810万之间），其中我国患者达110万例（这个数据各文献间出入并不大），但是，似乎我国目前的维持治疗药物仍然是激素。

现在的矛盾是，SLE这个病症源源不断的好药涌现与渗透率不一定打得进去的矛盾。本文也希望能剖析这个矛盾。

此外，2026年也是SLE治疗领域的关键化年，多个全球注册临床结果将陆续揭晓，包括艾伯维的JAK1抑制剂Rinvog、Alumis的TYK2抑制剂Envudacitinib、渤健的BDCA2单抗Litifilimab与UCB的无Fc抗CD40L药物Dapirolizumab Pegol，以及BMY的TYK2抑制剂Sotykty。

01

SLE疗法现状

先看中国。中国SLE的临床缓解率并不高。我国SLE患者疾病治疗的临床缓解率为2.47%，而国际报道的缓解率达22.9%。当前，我国SLE患者的短期生存率基本与国际一致（5年可达94%），但长期生存率仍不容乐观，呈断崖式下跌，25~30年生存率仅为30%。

同时更有意思的是，中国患者使用糖皮质激素缓解症状的比例远高于欧美患者。我国有84.13%的SLE患者使用激素治疗，而国际上SLE患者的激素使用率为42.6%。这就导致了长期使用糖皮质激素副作用的增加，而这其中核心风险就是免疫系统机能下降，从而导致机体容易受到感染。

有一组很有意思的数据对比，江苏省风湿病学会对江苏省内SLE住院患者的追踪研究显示，死亡患者有 25.9% 是由于感染引起，随访5年后，这一比例进一步提高至30.1%。同期，西方国家报道的SLE死因则主要为心血管疾病和肿瘤，与我国有着明显的差异。

在药物治疗上，其实有一点是很出乎大家意料的，虽然我们给SLE讲的创新药故事各种天花乱坠，但是现在它日常维持治疗，即在未发病或者说仅仅轻度发病的情况下，它用的药很简单：羟氯喹（不属于糖皮质激素，原为一种抗疟疾药物），这个不管是在中国还是在欧美都是一样的。

目前国产羟氯喹片每个月治疗费用在300-500元，取中位数400元，年治疗费用即4800元，中国有110万例SLE患者，羟氯喹片能够覆盖的市场假设占70%，那么这个市场就是36.96亿元。系统性红斑狼疮的维持治疗市场大致如此。维持如果使用羟氯喹片的话年治疗费用为4800元，那如果用生物制剂呢？代表性单抗贝利尤单抗的价格：120mg约3775元，200mg就是6292元，如果治疗5个月，要花176000元左右。这也是为什么对于SLE适应症而言，生物制剂在国内渗透如此困难。

而我们在之前已经说明了，现在SLE市场的主要矛盾，就是到底在SLE发病较重时用大剂量糖皮质激素冲击，还是用免疫调节剂或者生物制剂，典型的例如贝利尤单抗。2023年更新的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）系统性红斑狼疮管理指南已经提到，要降低泼尼松龙的用量，“工作组决定将维持治疗中每日泼尼松剂量的“可接受”阈值降低至最大5 mg/天，相比之下2019年的建议中为7.5 mg/天。理想情况下，可以将泼尼松龙仅作为SLE的“桥接治疗”，类似于类风湿性关节炎（尽可能使用最低剂量，疗程尽可能短），而完全停用GC是最佳目标。”

在免疫调节剂和生物制剂之间的选择或许是个重大难题。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫调节剂获批早（美国1988年就获批治疗类风湿性关节炎，硫唑嘌呤1967年获批治疗SLE），价格相对便宜。但靶向性不高，副作用大，这都是必须面对的问题。而贝利尤单抗于2011年上市，anifrolumab在2021年上市。关于生物制剂方面，上文所说的指南给出的意见是这样的：“但大多数专家组成员一致认为，不应强制要求患者在开始使用阿anifrolumab或贝利尤单抗之前必须先使用传统免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）”，“这一表述的理由是，尽管生物制剂价格高得多，但已获批准的生物制剂已在高质量的随机对照试验(RCT) 中证实了其疗效，而传统免疫抑制剂缺乏此类数据，目前仍主要依据风湿病学家的长期临床经验使用。”该建议获得了84.6%的同意。

这就是我们需要面对的现状，像硫唑嘌呤1967年FDA批准治疗SLE的药物，压根没做三期临床；像甲氨蝶呤也只批了RA的适应症，根本没批SLE这一适应症，现在医生严格来说用甲氨蝶呤都是off label用药。而目前SLE治疗上，需要的是已经有临床三期数据验证的药物，凭借着已经确定性的临床III期试验，贝利尤单抗于十几年前成为几十年内首度获批的治疗SLE的药物。视野开阔一些去看，有三期临床验证的生物制剂去取代没有三期临床验证的早期免疫调节剂，是大势所趋。

02

市场大小

我们需要认识到一个问题，在自免疾病大类中，SLE这一疾病到底属于哪一种？属于宝藏性的攻克就能获得相当大适应症市场的疾病，还是说它在自免市场中被提及次数很多，只是因为它很难治，其实它的市场并不大？往前推一步来说，SLE的维持治疗无论中国还是欧美都推荐用羟氯喹的情况下，我们现在做的生物制剂到底定位在SLE治疗的什么阶段。

我想这个问题上文已经给出了答案，只有在发病，累及脏器时用得到。在这样的情况下，生物制剂在SLE适应症有多大的市场，是否还有想象空间？在这点上，贝利尤单抗绝对是最有发言权的单抗，它2011年上市，上市足够久，并且只获批SLE一个适应症，绝对是最能代表生物制剂在SLE市场份额的单品。

情况如下图所示，该单抗的销售额从2020年的0.523亿美元一路增长至2024年突破了20亿美元。值得注意的是，该单抗在2019年时预测2020年会达到销售峰值，但是直到现在仍然没有达到销售峰值，从这里我们可以推测，SLE市场其实需求端是在随着生物制剂的市场教育而在不断扩大且趋势超出我们预期的，对这个市场悲观是大可不必的，从贝利尤单抗连续13年的增长来看，SLE市场对生物制剂的需求还没有完全饱和。

然后值得注意的是，贝利尤单抗的市场以美国市场为主，这里我们不能采用一般的估算方式，欧洲占美国的60%左右这样去估算。随便列举几个年份销售数据，2019年美国市场销售额占了总销售额的87.27%，2021年美国市场销售额占了总销售额的83.18%，2023年美国市场销售额同样占了总销售额的83%左右。从这个角度来说，美国之外其他地区的市场教育还处于远远不足的状态，欧洲市场会在未来十年内，在SLE适应症上为相关单品带来第二增长曲线。

此外，anifrolumab在2021年被美国FDA和欧盟EMA批准治疗SLE，其放量速度其实是相当可观的，anifrolumab在上市后第二年的销售额就达到了4.7亿美元，2023年没披露，一些行业分析报告称，2023年的年度数据为4.58亿美元；2024年销售额达到了4.74亿美元，其中美国市场占比接近90%。这进一步佐证，哪怕到了2024年，生物制剂在美国之外都处于非常缺乏市场教育的状态。anifrolumab的市场峰值预期将在2030年左右达到，被认为在10亿美元左右。

从这个情况下，我们可以以代表单品贝利尤单抗，计算一下其在美国的渗透率，2023年其在美国的销售额在15亿美元左右，而贝利尤单抗给药为每周一次，每次200mg，一般患者如果维持治疗的话可以持续治疗数年。年给药剂量为400mg×4＋200mg×4×11=10.4g，其800mg价格为5000美元，，那年治疗费用就是65000美元，这么算下来美国大约有2.31万患者使用了该药，2024年的数据是美国有20万人左右患有SLE，那么按照比较保守的估测，贝伐尤单抗在美国的渗透率达到了11.55%。当然，正常推测来看，用药的患者肯定更多，因为肯定不是所有患者都是一年到头都打药，如果考虑相当部分患者给药周期小于一年患者无疗效停药的情况，那么渗透率会比11.55%明显更高。

2025年，贝利尤单抗专利到期，接下来，是下一代药物又一次迭代的拼杀。

03

双抗迭代与范式转换？

现在关于系统性红斑狼疮的市场情况，一方面是是融合蛋白（例如泰它西普）还有双抗在想办法迭代单抗。泰它西普在中国获批很快，2021年即获批，虽然生物制剂在美国之外的国家渗透情况不理想，但泰它西普的放量老实说还是中规中矩的，其2021年获批该适应症，2022年销售收入为3.3亿元，2023年销售收入为5.2亿元，从生物制剂在SLE适应症渗透现状来看，其实并不是很悲观的数字（至少产品的市场验证是没问题的）。2024年它批了类风湿性关节炎这一大适应症，今年又批下重症肌无力适应症，将会打开放量的快车道。并且从券商的研报来看，券商们给泰它西普在国内的销售峰值拍的很高，根据浙商证券的研报，泰它西普在2032年的销售额将达到49亿元。

不过值得注意的是，Vor在海外临床上只开了重症肌无力和干燥综合征两个适应症，没开SLE这个适应症。

而现在比较流行的趋势还有TCE双抗/三抗在自免领域的拓展，其中就包括SLE适应症。例如GSK在免疫领域为了对冲贝利尤单抗专利到期的影响，引进了恩沐生物的CMG1A46，靶向CD3，CD19和CD20，GSK方面宣布该药将重点针对SLE和狼疮性肾炎方向进行开发，这是全球首个进入临床的抗 CD3/CD19/CD20 三抗候选产品。除此之外，小有名气的专注TCE的biotech Candid Therapeutics从我国引进了多条TCE管线，也重点在自免领域进行开发。

除了TCE双抗之外，还有宜明昂科另辟蹊径的CD47×CD20双抗，从目前发布的SLE初步数据来看，数据非常不错。

小分子方面，目前deucravacitinib发布了治疗SLE的临床II期数据，数据还不错。BTK抑制剂方面，诺诚健华的奥布替尼在SLE适应症上已经达到了临床IIb期终点，即将开展三期临床。

但是这些不管是双抗还是小分子都在于，未来在SLE适应症上，是不是仅限于接下贝利尤单抗的市场。如果是这样，那么贝利尤单抗生物类似药的冲击不容忽视，双抗在SLE适应症上，能带来怎样的差异化疗效？我们都没看到临床三期一锤定音的数据，还没有答案。好处在于目前大部分的双抗亦或是小分子都不是针对SLE一种适应症开发的，它们会拿下市场规模大很多的类风湿性关节炎。

不过，SLE适应症会面临CAR-T到来而范式转换的一天吗？CAR-T治疗自免本来就是可以预见的趋势，但是现在的问题是，至少在SLE领域，治病太便宜了，除非万不得已，要不然没必要用到CAR-T。贝利尤单抗我们算过，年治疗费用最多65000美元，而CAR-T现在在美国动辄40万美元以上。这还没有考虑贝利尤单抗2025年后生物类似药对市场的冲击，根据数据，生物类似药相较于原研药初始降价幅度为30%左右，之后会持续降价50%以上。

那么CAR-T在这样的价格面前，究竟哪来的竞争力，毕竟SLE真不是血液瘤。恐怕只有等到in vivo CAR-T大规模应用于自免疾病的那一天，CAR-T的价格打到现在的20%了，才能够谈竞争力。不过或许等到那一天，大部分的适应症的范式转换都已经到了吧。

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