头号玩家「掀桌」KRAS靶点

全球首款KRAS G12D PROTAC降解剂即将迈入III期。

在新近结束的2026年ASCO GI会议上，安斯泰来公布其KRAS G12D降解剂setidegrasib联合mFOLFIRINOX化疗方案在I期临床试验中的首批数据，并计划于今年启动该联合疗法一线治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的III期关键性研究。

与此同时，大洋彼岸传出默沙东（MSD）拟以280-320亿美元高价收购Revolution Medicines（RVMD）的重磅传闻，后者核心资产正是三款处在临床阶段的RAS抑制剂管线，凭此消息，公司盘后大涨17.24%，并带动同领域公司如Erasca的股价大涨。

小分子抑制剂迎击蛋白降解技术（PROTAC），KRAS靶点的“圣杯”之争，迎来头号玩家竞逐的重磅时刻。

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setidegrasib“打个翻身仗”

作为全球范围内最早进入临床阶段的KRAS G12D PROTAC降解剂，其实setidegrasib一开始并不被看好。

早期在2024 ESMO大会上公开的数据显示，在一项针对复发性KRAS G12D阳性实体瘤的I期全球研究中，65名可评估患者的客观缓解率（ORR）仅为8%，与此前恒瑞的KRAS G12D抑制剂HRS-4642公布的数据相近（ORR 6%），这也一度引发了市场对PROTAC技术优越性的怀疑。

但安斯泰来还是从细节数据中看到了setidegrasib的推进价值，一方面，setidegrasib的最大耐受剂量尚未达到；另一方面，比起同靶点抑制剂，setidegrasib具备相对更优的安全性。

后来，在复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，setidegrasib展现出与RVMD的选择性G12D抑制剂zoldonrasib旗鼓相当的疗效，cORR分别为33%和28%。而最新的临床数据显示，setidegrasib联合化疗一线治疗KRAS G12D突变型胰腺癌患者的ORR达到58%（12例可评估患者中有7例响应），这同样与RVMD的泛RAS抑制剂daraxonrasib联合化疗方案的疗效一致，后者研究纳入了携带多种RAS突变的患者，cORR为48%。

图源ASCO GI

但安全性问题始终是两家公司要攻克的严峻挑战。虽然联合疗法在疗效方面略优于单药，但高等级药物相关不良事件的发生率也更高：setidegrasib 600mg联合化疗治疗组的3级或以上不良事件发生率高达59%，daraxonrasib联合治疗组的这一数值同样高达58%。尽管双方均表示，毒性很大程度上来源于化疗本身，但如何管理联合用药的叠加毒性，依然是后续研究必须跨越的门槛。

除了持续推进胰腺癌、NSCLC两大癌种的临床研究，安斯泰来还计划开展针对结直肠癌的临床试验，但公司也留了一个后手，另一款采用了不同E3连接酶配体的G12D降解剂ASP4396正处在早期临床中。

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KRAS的下一站

即将被重金收购的RVMD围绕RAS突变肿瘤，搭建了一系列核心管线。包括处在III期临床的多选择性RAS(ON)抑制剂daraxonrasib，以及G12D选择性抑制剂zoldonrasib和G12C选择性抑制剂elironrasib，还有临床前资产RMC-5127（G12V选择性）等。

RVMD的领先优势在于一种创新的Tri-Complex抑制剂技术，能精准靶向RAS蛋白的活性状态（ON状态）。KRAS本质上一种GTP酶，正常情况下可以在结合GTP的激活状态（ON）和结合GDP的失活状态（OFF）之间切换。

然而，KRAS基因突变（如G12D、G12C等）可导致其持续处于ON状态，驱动细胞异常增殖和肿瘤发生。传统RAS抑制剂只针对OFF状态，容易导致耐药，RVMD专注抑制KRAS的ON状态，理论上能够取得更好的效果。

从RVMD的技术布局，也可以看出KRAS靶点已经从G12C的红海挣扎转向G12D和泛RAS的差异化突围。

首先，几大癌症中G12C突变占比有限，注定其市场天花板也有限。其次，现有已上市的几款G12C抑制剂，临床疗效都有待提高，且易产生耐药性。

只是，虽然G12D突变是最常见的KRAS突变亚型，患者群体与临床需求更为庞大，但该突变位点的结构特性导致其难以被小分子精准结合；而泛RAS抑制剂既要保证广谱性，覆盖G12X、G13X、Q61X等多种突变亚型，又要避免因抑制正常状态KRAS而引发严重毒副作用。总之，二者开发难度均远超G12C。

针对G12D，行业分化出了两条不同的开发路线：一是以安斯泰来为代表的PROTAC降解路线，试图绕过结合位点的限制，通过诱导KRAS G12D蛋白降解消除其致癌活性；二是更为主流的选择性抑制剂路线，通过优化分子结构提升对G12D突变位点的结合特异性，据不完全统计，该赛道的全球在研管线达64款，已进入白热化阶段。

抑制剂赛道最有力的竞争者，当属国内恒瑞医药的HRS-4642和劲方医药的GFH375，两款产品已先后进入III期临床研究。

根据最新数据，HRS-4642联合化疗治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌的cORR达63.3%，疾病控制率（DCR）达93.3%；GFH375在59例可评估的胰腺癌患者中，ORR为41%，DCR达97%，3个月无进展生存期（PFS）率达83%，已获FDA“快速通道”资格认定。

再看泛RAS方向，除了RVMD的标杆性产品daraxonrasib，其余进展较快的管线仍多处于早期临床阶段。

上文提到的Erasca被视为潜在的Me Better分子开发者，其核心管线ERAS-0015是一款从嘉越医药授权而来的小分子分子胶药物，凭借与亲环蛋白A的高亲和力和更长半衰期，临床前数据全面碾压daraxonrasib，目前处在I期临床阶段。

国产泛RAS抑制剂则形成了以加科思为首的布局梯队，加科思的JAB-23E73不仅进度领先，还以超20亿美元潜在总金额被授权给阿斯利康，目前正在开展临床试验，探索其单药及与SHPT2抑制剂联用的疗效和安全性。此外，劲方医药的GFH276、百济神州的BGB-53038和璎黎药业的YL-17231也已分别进入I/II期临床试验。

KRAS靶向药物的攻坚战，既反映了行业对“老大难”靶点孜孜不倦的创新突破，也折射出默沙东等MNC面对自身王牌产品“专利悬崖”将至的战略焦虑，谁先破局，谁就能率先在KRAS赛道树下丰碑。