Nat Chem Biol | 李祥/李歆/汪卫平/李海涛联合开发首个靶向ATAC复合物的特异性抑制剂 为肺癌治疗提供新策略

染色质修饰是基因表达调控的核心机制之一，其中组蛋白赖氨酸乙酰化（Kac）作为关键修饰，在基因激活、染色质开放和DNA修复等过程中发挥重要作用。该修饰主要由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化完成。HATs通常作为多亚基复合物的组成部分发挥作用，同一HAT在不同复合物中会因相互作用蛋白的差异，而在基因组定位和功能上表现出特异性。

ATAC（Ada two A-containing）组蛋白乙酰转移酶复合物是一种重要的表观遗传调控因子，其异常激活与多种癌症的发生发展密切相关。然而，由于ATAC与SAGA（Spt-Ada-Gcn5-Acetyltransferase）复合物共享催化亚基GCN5/PCAF，传统的催化活性抑制剂或基因敲除手段难以精准区分二者功能，也限制了其作为治疗靶点的开发。

2026年1月9日，香港大学化学系李祥教授团队、深圳湾实验室李歆研究员团队、香港大学药理及药剂学系汪卫平教授团队以及清华大学医学院李海涛教授团队合作，在Nature Chemical Biology上发表了题为“Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex”的研究论文。该研究首次报道了一类靶向ATAC复合物特异性亚基YEATS2的高效、选择性化学抑制剂，并成功应用于非小细胞肺癌（NSCLC）小鼠模型的治疗研究，为开发表观遗传复合物特异性药物提供了全新策略。

从“阅读器”入手，解析复合物特异性功能

HATs的生物学功能高度依赖于其所处的复合物环境。ATAC与SAGA共享催化亚基，因此传统手段难以区分二者功能。本研究创新性地选择ATAC特有的非催化亚基YEATS2作为靶点。YEATS2包含的YEATS结构域是2014年由清华大学李海涛课题组和美国MD安德森癌症中心石晓冰实验室鉴定出的新型组蛋白乙酰化“阅读器”，近两年又被发现可以更强的亲和力识别组蛋白巴豆酰化（Kcr）等并调控相关基因表达。YEATS2的YEATS结构域通过识别组蛋白H3K27ac修饰，从而将ATAC复合物精准锚定到染色质特定区域，促进H3K9等位点乙酰化并激活转录。在非小细胞肺癌等肿瘤中，YEATS2频繁扩增，其高表达与H3K9ac水平升高及不良预后相关。因此，靶向YEATS2的YEATS结构域，可在不破坏复合物完整性的前提下，特异性阻断ATAC复合物与染色质结合，为实现功能解析与靶向治疗提供了精准工具。

理性设计高效抑制剂：靶向π–π–π堆积作用

YEATS2 YEATS结构域通过芳香残基（Y262和W282）与修饰基团Kcr形成独特的π–π–π堆积。李祥团队将YEATS2 YEATS 结构域识别位点（H3K27cr）的巴豆酰化基替换成其他的具有更大共轭体系的基团，得到一些列基于组蛋白H3（20-32）序列的十肽。其中，带有苯并呋喃基团的肽段衍生物能大大增强对YEATS2 YEATS结构域的结合力。随后，作者对多肽的长度、序列以及理化性质进行优化，最终得到高效且具有细胞通透性的抑制剂LS-170，其对YEATS2 YEATS 结构域的结合能力相较天然识别肽段H3K27cr提升上千倍（LS-170 IC50为0.14 mM，H3K27cr IC50为165.8 mM）。

精准靶向ATAC复合物：细胞与动物模型验证抑癌效果

接下来，研究人员利用荧光漂白恢复技术（FRAP），证明LS-170能特异性地将YEATS2从染色质上解离，且不影响其同源蛋白（如AF9、ENL、GAS41）。在非小细胞肺癌H1299细胞中，化学蛋白质组学分析表明LS-170可选择性作用于ATAC复合物中特有的YEATS2和MBIP亚基。ChIP-seq分析显示，LS-170处理能显著降低YEATS2在靶基因启动子区的结合，并伴随H3K9ac等乙酰化水平下降。相比之下，LS-170对SAGA复合物中特异性靶基因的的富集和其特异性催化底物H2BK120ub水平没有影响。转录组测序表明，受抑制的基因富集于DNA复制、细胞周期。功能实验证实，LS-170可抑制非小细胞肺癌细胞的DNA合成、克隆形成、迁移与侵袭，并诱导G1期细胞周期阻滞。

在H1299细胞移植瘤小鼠模型中，尾静脉注射LS-170能显著抑制肿瘤生长，且未引起体重下降或肝肾毒性。组化分析显示，LS-170处理后的肿瘤中H3K9ac水平降低，YEATS2蛋白表达不变，增殖标志物Ki67减少，说明LS-170通过功能性抑制YEATS2 和染色质相互作用使ATAC复合物从染色质上解离，进而降低DNA 复制等相关基因的启动子区域乙酰化水平，最终导致相关基因转录水平降低，从而抑制癌细胞的增殖，以此发挥抗肿瘤作用。

综上，本研究首次通过高选择性化学抑制剂，实现了对ATAC复合物染色质定位与功能的特异性调控，避免了传统遗传手段可能导致的复合物解离或功能混淆。所开发的LS-170不仅为阐明ATAC在基因调控、细胞周期及肿瘤发生中的作用提供了有力工具，也验证了“靶向复合物特异性阅读器”这一表观遗传药物研发新策略的可行性。鉴于YEATS2在肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌等多种实体瘤中频繁扩增或高表达，靶向YEATS2–ATAC轴有望成为广谱抗癌治疗的新方向。此外，LS-170与现有疗法（如EGFR抑制剂）联用，可能有助于克服肿瘤耐药，具备重要的临床转化潜力。该研究深化了对表观遗传复合物功能特异性的理解，为开发下一代精准表观遗传药物奠定了化学与生物学基础。

香港大学刘莎博士、刘金钊博士、伍胤桥博士以及清华大学医学院姚欣仪博士为该论文共同第一作者；香港大学李祥教授、深圳湾实验室李歆研究员、香港大学王卫平教授以及清华大学李海涛教授为共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02132-7

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