新发现：保护DNA的“指挥官”蛋白或能致癌细胞灭绝

梅奥诊所的研究人员发现了一种蛋白质，它像交通指挥员一样管理DNA，防止细胞分裂过程中DNA受损——这一发现可能会带来新的癌症治疗方法，相关研究发表在《自然》期刊上。

梅奥诊所的Zhenkun Lou博士，他是Swanson/Schmucker健康与癌症研究的教授，也是该研究的资深作者，表示：“DNA是生命的代码。它对细胞的功能至关重要，对我们的存在也同样重要，定义了我们是谁。”

当细胞分裂时，DNA需要从一个细胞复制到另一个细胞，这个过程叫做复制。Lou博士的研究团队发现，一种名为KCTD10的蛋白质在这一关键阶段意外地保护了DNA。KCTD10像一个内置传感器，帮助保护DNA复制机制不受损伤。

细胞还依赖于另一个关键过程，称为转录，在这个过程中，细胞解码DNA以合成RNA。然后，这些RNA可以被翻译成蛋白质，这对健康组织和身体的日常功能至关重要。

问题在于，负责这两个过程——复制和转录——的不同机器在同一条DNA链上移动，就像一条狭窄的高速公路。因此，碰撞导致DNA损伤是不可避免的。研究人员直到现在才知道细胞如何沟通以防止或从这些碰撞中恢复。

Lou博士的研究团队发现KCTD10能够感知即将发生的碰撞，并像交通指挥员一样，触发一系列反应来防止碰撞。这个蛋白质激活一种叫做CUL3的酶，该酶介入并告诉较慢的转录机器让开，以便复制机器通过，从而避免对DNA造成有害的损伤。CUL3和KCTD10通过一种叫做泛素化的过程来实现这一点，该过程去除复制机器前面的蛋白质。

长期以来，研究者们观察到 DNA 复制和转录是朝同一方向进行的。这项研究的发现表明，KCTD10 可能在其中发挥重要作用，塑造人类基因组的整体组织。

杀死癌细胞

“我对这个想法产生了兴趣：如果我们能更好地理解这些过程通常是如何发生的，那么我们就可以更有效地针对那些发生故障的癌细胞，让它们走向细胞死亡的边缘，”研究的共同首席作者、医学博士和博士生 Jake Kloeber 说。他在梅奥诊所生物医学科学研究生院和梅奥诊所阿利克斯医学院的双学位博士项目中进行了这项研究。Kloeber 计划追求放射肿瘤学领域的医师-科学家职业。

当 KCTD10 缺失时，会导致基因组不稳定和突变，进而可能引发肿瘤形成。之前的研究还表明，发育迟缓与 KCTD10 的缺失有关系。

另一方面，在缺乏 KCTD10 保护的癌细胞中，由于复制和转录机制无法正常工作，缺失的蛋白质可以作为这些癌细胞脆弱性的一个生物标志物。

“我们可以利用这一点，在这些癌细胞最脆弱的时候对它们进行攻击，这为我们治疗某些类型的癌症打开了新的治疗窗口，”Lou 博士说。

接下来的研究步骤是找出哪些类型的癌症缺少这种蛋白质，并找出用新药或现有的癌症药物来靶向这些癌细胞的方法。

这项研究是梅奥诊所一个更大项目的一部分，名为Precure计划，专注于开发工具，帮助临床医生预测并干预生物过程，以防止其演变为疾病或发展为复杂、难以治疗的情况。

更多详情： Jake A. Kloeber等，KCTD10是共向转录与复制冲突的传感器，自然（2025）。 DOI: 10.1038/s41586-025-09585-9