Cell丨黑色素瘤实现免疫逃逸的推手——黑色素体

撰文 |Sure

肿瘤免疫治疗的核心逻辑是细胞毒性CD8⁺ T细胞（cytotoxic CD8⁺ T cells）进入并作用于肿瘤微环境（TME, tumor microenvironment），与肿瘤细胞形成有效免疫突触，从而杀伤肿瘤细胞 【1,2】 。因此，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs, tumor-infiltrating lymphocytes）的数量、空间分布和功能状态，与患者临床预后和免疫治疗疗效高度相关。目前主要免疫治疗策略包括：TIL扩增治疗（TIL therapy） 、 工程化T细胞 疗法 （如 CAR-T, TCR-T） 和 免疫检查点抑制剂 疗法 （immune checkpoint blockade，如 PD-1 / CTLA-4）【3-5】。 然而，在黑色素瘤（melanoma）这一免疫治疗 有突出效果的癌症 中，仍有约50%患者对免疫治疗无应答或耐药，即便肿瘤表达肿瘤相关抗原（TAA, tumor-associated antigens）或新抗原（neoantigens），且TIL能识别这些抗原【6-8】。说明 黑色素瘤中 仍存在尚未被充分理解的免疫逃逸机制。

近日， 来自 以色列 特拉维夫大学 的 Carmit Levy 与合作者 在 Cell 上 发表了 研究 论文 HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion 。 在本研究中， 作者发现一条黑色素瘤特异的免疫逃逸途径， 黑色素瘤通过分泌携带 MHC I–抗原的黑色素体诱骗并抑制 CD8⁺ T 细胞功能，从而实现免疫逃逸并导致免疫治疗耐受。

黑色素体（melanosomes）是黑色素细胞（melanocytes）和黑色素瘤细胞特有的大分泌性囊泡（200–500 nm），用于转运黑色素，保护皮肤细胞免受紫外线（UV）损伤。 已有研究显示，黑色素体可能影响成纤维细胞重编程、肿瘤耐药与肿瘤进展，且黑色素生成水平与黑色素瘤患者生存率下降密切相关。在本研究中，作者提出一个疑问，即 黑色素体是否能直接作用于CD8⁺ T细胞，并干扰其抗肿瘤功能？ 在初步研究中，作者发现对免疫治疗不应答患者中，TIL明明存在却功能低下，组织切片中发现大量带色素的T细胞。 约15–35%的CD8⁺ TIL被1–4个黑色素体结合 ， 黑色素体与CD8⁺ T细胞结合速度快，类似免疫突触 。体外暴露于黑色素体后， CD8⁺ T细胞 的 IFN-γ 和 Granzyme B 分泌减少，肿瘤细胞杀伤能力减弱。体内抑制黑色素体生成和分泌，均可显著抑制肿瘤生长， CD8⁺ T 细胞浸润显著增加 。有趣的是，这些现象在其他肿瘤中无法复现，说明该现象是黑色素瘤特异性的。这些结果表明，黑色素体不是被动释放物，而是在TME中快速、稳定地接触CD8⁺ T细胞，从而直接削弱 CD8⁺ T 细胞的效应功能。

接下来，作者继续探究 黑色素体是如何抑制 T 细胞的？ 通过蛋白质组学分析，研究发现黑色素体显著富集 MHC I（HLA-A/B/C） 、 抗原加工与呈递相关蛋白 ，这些组成与常见的外泌体不同。免疫肽组学分析发现 黑色素体 MHC I 上 呈递肿瘤相关抗原（ TAA s）和新抗原 （neoantigens） ，与 母体肿瘤细胞的抗原肽高度重叠 ，且免疫原性更高。功能验证发现 黑色素体 与 CD8⁺ T 细胞 的 结合 依赖 MHC I–肽–TCR （T细胞受体）。 缺失 MHC I 的黑色素体 结合能力和抑制效果显著减弱。在非应答患者中，同一TCR克隆同时识别黑色素体和肿瘤细胞，表明二者之间存在竞争关系。换言之，这部分结果表明 黑色素体通过携带真实肿瘤抗原的 MHC I，作为 虚假的 抗原呈递平台，与肿瘤细胞竞争 CD8⁺ T 细胞的 TCR。

文章的最后，作者想要弄明白 黑色素体提供抗原信号，但不具备共刺激 ，会对 CD8⁺ T 细胞 产生什么影响。首先，在信号层面黑色素体结合后，TCR激活下游信号不完整，这是因为无 CD28–B7 共刺激信号 。其次，在转录与代谢层面，TCR信号通路表达下降，线粒体氧化磷酸化水平下降，导致 CD8⁺ T 细胞 能量代谢受损。最后，在功能层面，作者发现虽然 IFN-γ 转录水平上调，但这可能是一种误导激活，由于蛋白分泌和杀伤功能下降，导致 CD8⁺ T 细胞 凋亡。这是一种由TCR信号不完全激活诱导的细胞死亡途径，黑色素体结合 让 T 细胞误以为识别到抗原，却无法完成杀伤，最终被耗尽。

总的来说， 这项研究揭示了黑色素瘤细胞可分泌携带MHC I–肽复合物的黑色素体，其通过与 CD8⁺ T 细胞 TCR 特异性结合，向 T 细胞传递不完整激活信号，从而抑制其线粒体功能并诱导凋亡，形成一种此前未被认识的免疫逃逸机制。该机制解释了部分患者在存在肿瘤抗原和 TIL 的情况下仍对免疫治疗无应答，并指出阻断黑色素体生成或释放可作为增强 CD8⁺ T 细胞抗肿瘤免疫、提高免疫治疗疗效的潜在新策略。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.020

制版人： 十一

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