解码肿瘤细胞表面，晚期前列腺癌靶向治疗的核心靶点与技术突破

前言

肿瘤细胞表面蛋白为晚期前列腺癌提供了重要且具有转化潜力的新型治疗靶点，目前应用的多种靶向治疗策略虽能在临床试验中展现出一定疗效，但其应用仍受到肿瘤高度异质性、靶点动态表达、获得性耐药以及潜在毒性等因素的限制。近期，发表于Nature Reviews Urology的一篇综述《Targeting the tumour cell surface in advanced prostate cancer》1，系统梳理了前列腺癌细胞表面组学在药物开发中的应用进展，聚焦关键靶点的表达模式与生物学特征，总结了各类基于细胞表面靶点的治疗策略临床研发现状，并强调了靶点调控机制对治疗反应与耐药的重要影响，为未来优化患者筛选、提升靶向治疗特异性及构建合理的联合用药方案提供了参考。

细胞表面靶点关键特征与现有靶点探索

前列腺癌细胞的表面呈现出一系列具有高度治疗潜力的蛋白质靶点，构成了一个多元化的肿瘤特异性靶点谱。

理想表面靶点的关键特征

➤肿瘤细胞高表达：理想靶点应在前列腺肿瘤细胞中高度表达，而在正常组织中低或几乎无表达，以提高治疗选择性。虽然传统观点认为高抗原表达对于疗效至关重要，但临床证据显示不同治疗技术对表达的依赖度存在差异。目前仍不清楚抗体在体内实现有效靶向和抗肿瘤活性所需的抗原表达下限。对于抗体偶联药物（ADC），其依靠强效细胞毒载荷和旁观者效应，在低表达肿瘤仍可能有效。相比之下，放射性配体治疗（RLT）更依赖高密度表达，高PSMA-PET摄取的患者临床获益更显著。由此可见，高肿瘤表达虽是靶点选择的重要标准，但其影响需结合具体治疗机制进行综合评估。

➤膜表面可及性：ADC需靶点稳定位于细胞膜且具内吞能力，以释放细胞毒载荷；RLT需靶点高亲和结合能力，提升体内定位与疗效。靶点若循环回收、大量脱落，则可能导致药物结合被竞争、清除加快或体内分布不均，将影响有效暴露。

➤低动态修饰：蛋白质翻译后修饰（PTMs），如糖基化或剪接，会改变抗原表位的可及性，从而干扰治疗性抗体的识别与结合，影响药效的一致性。同时，靶点抗原的脱落会减少药物在肿瘤部位的结合，并可能因循环中的游离抗原竞争结合而导致脱靶毒性。因此，PTMs更稳定、不易脱落的靶点具有更高的开发潜力。

➤均质表达：前列腺癌常存在空间与时间异质性，部分细胞可能逃避靶向。理想靶点在原发和转移灶中一致高表达；若异质，可配合ADC或RLT利用旁观者效应杀伤低表达区域肿瘤细胞。

➤肿瘤依赖性：理想靶点需与肿瘤生物学过程密切相关，最好对肿瘤细胞存活有依赖性，以减少耐药。即使靶点功能未知或癌细胞可能不依赖其生存，治疗性抗体仍可通过补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞毒性（ADCC）等机制诱导肿瘤细胞死亡。

图1. 细胞表面标志物的关键特征

关键候选靶点

基于理想表面靶点的核心特征，目前前列腺癌领域已筛选出一系列具有潜在应用价值的关键候选靶点。这些靶点在肿瘤细胞表达水平、膜表面可及性、修饰稳定性、表达均一性及肿瘤依赖性等方面呈现出差异化特征，其表达模式直接影响靶向治疗的效能与安全性。

静息细胞和肿瘤微环境对前列腺癌治疗耐药的影响

前列腺癌耐药机制中，肿瘤细胞静息状态与肿瘤微环境是核心影响因素。静息细胞通过形成特定细胞簇抵抗T细胞浸润，其内部存在缺氧诱导程序和功能失调免疫细胞，营造出免疫抑制环境。针对静息细胞有多种潜在治疗策略，如激活细胞周期、调节增殖开关或靶向其内在依赖性等。肿瘤微环境在前列腺癌对多种治疗手段产生耐药性方面也扮演关键角色，其中髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞以及缺氧等因素，通过不同机制降低化疗药物疗效。此外，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成被认定为促进化疗耐药的新机制，它通过多种途径支持肿瘤生长、免疫逃逸和耐药。因此，深入了解肿瘤微环境内的复杂相互作用，对制定有效的晚期前列腺癌治疗手段至关重要。

针对前列腺癌细胞表面组的药物治疗策略

基于前列腺癌细胞表面组的核心特征与靶点潜力，目前已发展出以精准靶向为核心的多元化药物治疗策略，涵盖RLT、ADC及靶向细胞表面受体的免疫疗法等关键方向。这些策略通过不同机制实现对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤，为晚期前列腺癌患者提供了多维度的治疗选择。

RLT

RLT是当前针对前列腺癌细胞表面蛋白的核心成熟疗法，凭借高靶向性与明确的临床疗效，成为晚期前列腺癌治疗领域的关键突破。其通常由三部分组成，即放射性同位素、与肿瘤特异抗原结合的靶向分子以及能稳定连接二者的螯合剂。该疗法通过将放射性同位素与靶向分子结合，使其选择性地定位于肿瘤表面抗原，借助螯合剂稳定连接放射性同位素，精准向肿瘤细胞递送辐射能量，通过直接造成DNA损伤或介导自由基产生的细胞毒性实现肿瘤杀伤，同时最大限度降低对正常组织的损伤。

➤RLT治疗的关键锚点：PSMA

PSMA是当前前列腺癌中应用最成熟的RLT靶点，主要用于靶向PSMA阳性前列腺癌细胞的同位素为177Lu和225Ac。177Lu-PSMA-617在III期VISION试验中展示出显著的影像学及生存获益，与标准治疗相比，将患者中位总生存期（mOS）从11.3个月延长至15.3个月，中位影像学无进展生存期（mrPFS）从3.4个月提升至8.7个月2。后续研发的α粒子发射剂225Ac-PSMA-617进一步突破难治性患者的治疗瓶颈，在多中心回顾性试验WARMTH-Act中达到了57%的PSA50响应率，为经多线治疗失败的患者提供了新选择3。此外，目前还有几种其他靶向PSMA的核素正在不同阶段的临床试验中研究，例如212Pb、64Cu、67Cu、227Th等。

除PSMA外，针对SSTR2、GRPR、FAP等其他表面蛋白的RLT正处于临床探索阶段，有望进一步扩大适用人群。螯合剂（如DOTA、CHX-ADTPA）的优化则持续提升药物的血清稳定性与肿瘤靶向效率，巩固了RLT在细胞表面靶向治疗中的核心地位。

精准治疗的潜力新方向：ADC

ADC通过将肿瘤特异性抗体与高效细胞毒载荷连接，实现对肿瘤细胞表面抗原的精准靶向递送。目前，ADC 已在多种实体瘤与血液肿瘤治疗中获批应用并取得显著疗效，但在前列腺癌领域，这类疗法仍处于临床研究阶段，针对PSMA、B7-H3、CD46、TROP2等核心表面靶点的 ADC 药物正逐步推进，有望为晚期前列腺癌患者提供新的精准治疗选择。

➤PSMA靶向ADC在mCRPC 中展现初步疗效但安全性仍需检验

在II期单臂试验中，接受PSMA ADC治疗的经治患者PSA50达14%，化疗初治患者可达21%，并且全人群CTC≥50%下降率达78%，但实验中出现显著中性粒细胞减少、疲劳及神经毒性等安全性问题。另一PSMA ADC MLN2704则因连接子不稳定导致DM1快速脱落，外周神经毒性发生率高达71%，PSA 持续下降的患者比例仅约8%，提示其治疗窗口有限。

➤CD46靶向ADC表现出更明确的疗效信号

CD46在mCRPC中呈广泛过表达，并可通过PET成像进行可视化，因此成为具有吸引力的靶点。以CD46为靶点的ADC药物FOR46在临床研究中表现出令人期待的初步疗效，即在>1.2mg/kg剂量组中，其PSA50达到45.2%，在具有可测量病灶的患者中有22.2%实现部分缓解，且中位缓解持续时间超过14周4。同时，其不良反应整体可控，显示出良好的安全性特征。

➤B7-H3靶向ADC展示出跨癌种的活性

在多瘤种I期试验中，B7-H3靶向ADC MK-2400展现出良好的耐受性，并在延长随访中达到33%的ORR，中位缓解持续时间为4.4个月5。在mCRPC患者中亦观察到部分缓解，但高剂量组出现更多严重不良事件，提示需进一步优化剂量策略。

突破治疗瓶颈：针对细胞表面受体的免疫疗法革新

非特异性免疫检查点抑制剂在未经过生物标志物筛选的前列腺癌患者中疗效有限，这一现象的核心原因在于前列腺癌具有显著的免疫抑制性肿瘤微环境，包括MDSC富集、高衰老相关炎症、PD-L1低表达及突变负荷偏低等特点。要突破这一治疗瓶颈，未来的免疫治疗策略需从泛靶点抑制转向精准靶向前列腺癌相关抗原或特异性抗原的方向，通过聚焦肿瘤细胞特有的表面分子特征，实现抗瘤免疫应答的精准激活与高效放大。

➤双特异性抗体（bsAb）

bsAb通过同时结合肿瘤抗原与T细胞CD3亚基，从而促使T细胞靠近并杀伤肿瘤细胞，是前列腺癌免疫治疗中快速发展的一类策略。目前，多款针对不同核心靶点的bsAb已进入临床研究阶段，并在mCRPC中展现初步疗效。如PSMA-CD3 bsAb可达到5.1-30.4%的PSA506，而STEAP1-CD3 bsAb（AMG509）在经多线治疗的重度预处理患者中，PSA50响应率更是高达49%7。尽管疗效令人鼓舞，但T细胞活化相关的细胞因子释放综合征（CRS）仍是这类疗法最主要的毒性挑战，多在初次治疗出现，且部分患者可出现3级CRS或神经毒性，限制了其临床应用的安全性。因此，当前的研究重点聚焦于降低CD3亲和力、使用可切割屏蔽结构以及优化阶梯式给药策略等方式，在保留抗瘤活性的基础上降低免疫相关毒性，进一步提升这类疗法的临床转化价值。

➤CAR-T细胞

CAR-T通过工程化受体重定向T细胞攻击肿瘤抗原，虽在血液肿瘤中取得突破，但在前列腺癌中的应用仍受多重因素制约。针对这些限制，研究者的优化策略包括开发抗TGF-β的PSMA-CAR-T、靶向衰老相关标志物的CAR-T，以及抑制髓系趋化或NETosis的联合方案。尽管早期临床试验已观察到部分患者出现PSA水平下降及疾病稳定的初步疗效，但严重免疫相关毒性仍是阻碍其临床转化的主要障碍。目前，CAR-NK、CAR-巨噬细胞等细胞平台也已进入早期临床探索阶段，这类平台凭借更温和的毒性反应或额外的免疫调节功能，为前列腺癌细胞免疫治疗提供了新的发展方向。

免疫治疗领域还涵盖肿瘤疫苗、树突状细胞输注、单克隆抗体、免疫细胞因子及肿瘤微环境调节剂等多样化策略。然而，这些单一疗法的临床疗效往往有限，且易受抗原异质性、T细胞耗竭及抗原递呈效率不足等问题影响。因此，未来这类疗法的发展方向可能聚焦于与bsAb或CAR-T细胞疗法联合应用，通过协同作用扩大抗原覆盖范围、强化抗瘤免疫应答，进而提升整体治疗效果。

结语

前列腺癌的治疗正随着新一代细胞表面靶向策略的引入而发生深刻变革，RLT、ADC及新兴免疫疗法各类新兴免疫疗法的涌现，为应对晚期肿瘤的高度生物学异质性提供了明确的探索方向。通过提升靶点特异性、降低脱靶效应及克服耐药机制，部分疗法已显示出明确的临床获益。然而，肿瘤异质性导致的靶点表达不均、治疗过程中靶点的动态变化，以及获得性耐药的发生，仍为疗效提升设置了障碍。即便多特异性抗体等免疫疗法已显示出破局潜力，其伴随的免疫相关不良事件及肿瘤微环境的免疫抑制特性，也仍需进一步优化。未来研究需聚焦于通过精准生物标志物实现精细化患者分层、探索协同增效的联合治疗方案，并持续提升靶向药物的稳定性与特异性，以求最终实现患者生存获益的最大化与生活质量的显著改善。

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审批号：CN-173461

有效期：2026-03-23

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