Cell Mol Immunol丨张园园/王青青/周以侹合作掲示MST1通过非经典功能负向调控肥大细胞介导的过敏反应

过敏性疾病，是一种由机体免疫系统对 变应 原异常应 答 引起的 免疫性 疾病，包括过敏性鼻炎 、过敏性哮喘、特应性皮炎 和 食物过敏 等， 在全球范围内影响着数十亿人的健康 。哺乳动物 不育系 20 样激酶 1 （ m ammalian Sterile-20-like kinase 1 ， MST1 ） 是 Hippo 信号通路 中 的核心 组件 之一 ，通过限制细胞 过度 增殖和促进细胞凋亡，在 控制 器官大小和维持组织稳态方面 发挥着至关重要的作用 。既往病例报道 ， 既往病例报道，多种类型的基因突变包括缺失突变、点突变和无义突变均会引起 MST1 表达水平缺陷，值得注意的是，其中超过半数的 MST1 缺陷患者出现了气道高反应和特应性皮炎的症状【1】，其 中 机制值得深究 。迄今为止 M ST1 在过敏性疾病中的具体作用 及相关机理 尚未有过报道。

近日， 浙江大学医学院附属儿童医院 的张园园教授团队 联合 浙江大学 免疫学研究所王青青教授团队、 生物化学系周以侹教授团队 在Cellular & Molecular Immunology在线发表了题为MST1 bridges LYN and SHP-1 to suppressFcεRI-mediated mast cell activation and allergic responses的研究论文【2】，揭示了MST1作为支架蛋白，通过促进酪氨酸磷酸酶SHP-1和酪氨酸激酶LYN的相互作用，抑制FcεRI介导的肥大细胞活化，从而负向调控过敏性疾病。这一发现 可能 为 解释 MST1 缺陷患者 对 过敏性疾病 易感 的潜在机制提供了新的见解。

过敏反应的启动需要肥大细胞的激活。 FcεRI 介导的肥大细胞活化可以通过脱颗粒快速释放预先形成的胞内颗粒（如组胺、类胰蛋白酶和肝素等），从头合成并释放脂质介质（如前列腺素和白三烯等）以及分泌细胞因子、趋化因子等。 本研究发现， MST1 在肥大细胞中高表达，且在过敏性疾病患者和小鼠哮喘模型中表达下调。 与用 野生型 小鼠 骨髓来源肥大细胞 重构的 肥大细胞缺陷小鼠 Kit W-sh /W- sh 相比，用 MST1 敲除 小鼠 骨髓来源肥大细胞 重构的小鼠 表现出更 为 严重的被动全身过敏反应、被动局部皮肤过敏反应和肥大细胞依赖性 哮喘 。 M ST1 显著抑制 FcεRI 介导 的 骨髓来源肥大细胞 活化，包括炎性 细胞因子 和趋化因子的产生、细胞脱颗粒以及胞内 Ca 2+ 动员等关键过程。

进一步 机制研究 发现 ， MST1 能够 作为支架蛋白，促进含 SRC 同源结构域的酪氨酸磷酸酶 -1 （ SRC-homology domain-containing tyrosine phosphatases-1 ， SHP-1 ）和 SRC 家族激酶成员 LCK/YES 相关蛋白酪氨酸激酶（ L CK / YES -related protein tyrosine kinase ， LYN ） 之间的相互作用 ，从而增强 L YN Y397 位点的去磷酸化，阻碍肥大细胞 FcεRI 近端信号活化，从而负向调控肥大细胞活化。 既往被报道的两个患者的突变： N-terminal nonsense mutation in Mst1 (NM_006282.2: c.349C > T, p. Arg117* ； NM_006282.2: c.871C > T, p. Arg291*) ， 这两个突变体在细胞中失去了促进 LYN-SHP-1 互作的能力。

本研究揭示 MST1 能够通过 非经典功能 ， 在肥大细胞介导的过敏反应中 发挥 负向调控作 用 ，进一步丰富了 对 MST1 病理生理功能 的 认识 。

浙江大学 浙江大学医学院附属儿童医院的张园园教授 、 免疫学研究所王青青教授 、 生物化学系 周以侹教授为本文共同通讯作者， 浙江大学医学院附属儿童医院 博士生 李梦瑶 、 李慧涵 为论文的共同第一作者。研究得到 了 浙江大学王晓健 教授、 徐平龙 教授的支持与帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01374-8

制版人：十一

参考文献

1. Cagdas D, Halacli SO, Tan C, Esenboga S, Karaatmaca B, Cetinkaya PG , et al. Diversity in Serine/Threonine Protein Kinase-4 Deficiency and Review of the Literature.J Allergy Clin Immunol Pract.2021;9(10):3752-66.e4

2. Li M, Li H, Lin W, Tong L, Dai L, Zhao Q , et al. MST1 bridges LYN and SHP-1 to suppress Fc ε RI-mediated mast cell activation and allergic responses.Cell Mol Immunol.2025

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