Mol Cell | 邱照铸团队发现SWELL1离子通道的辅助亚基并揭示其调控免疫信号

SWELL1（ 又称 LRRC8A） 是细胞体积调控的阴离子通道VRAC（volume-regulated anion channel） 的主要成孔 膜 蛋白 ，由 约翰霍普金斯大学生理 与病理 系 邱照铸教授于 2014 年首次鉴定【1】。 除了在细胞体积调节中的经典功能外， 该团队近年来发现， SWELL1 通道不仅介导氯离子，还能通透多种关键的信号分子，包括谷氨酸（ glutamate ）【2】、γ-氨基丁酸 (GABA)【3】、 三磷酸腺 苷 （ ATP）【4】、 环磷酸鸟苷-腺苷酸 （cGAMP）【5】， 并在多种生理和病理过程中发挥重要功能。

近日， 该 团队在

Molecular Cell

SWELL1 的胞质端亮氨酸富集重复序列（LRR）结构域是典型的蛋白质互作平台。为寻找 VRAC 的内源性辅助亚基，研究团队利用抗体亲和纯化结合质谱分析，鉴定出与 SWELL1 相互作用的蛋白质 PSA（又称 NPEPPS）。进一步的免疫沉淀实验证实，内源性 PSA 与 SWELL1 存在直接互作。冷冻电镜结构解析显示，一个 SWELL1 六聚体可结合三个 PSA 分子。PSA 的 N 端结构域（NTD）紧密结合于第一个 SWELL1 的 LRR 第 6–9 个重复序列，而其 C 端结构域（CTD）则与相邻 SWELL1 的 LRR 第 7–8 个重复序列形成较弱接触，使两个 SWELL1 的 LRR 区段被偶联成局部二聚体 。 已有研究表明，SWELL1 LRR 结构域的柔性对 VRAC 激活至关重要。该复合物的结构布局提示，PSA 可能通过限制 LRR 的构象柔性，从而变构性地调控 VRAC 的开关状态。

研究团队通过全细胞膜片钳记录发现，PSA 过表达可抑制 VRAC 激活，而 PSA 敲除则显著增强基础通道活性，证明 PSA 是 VRAC 的抑制性辅助亚基。进一步的氨基酸突变实验表明，PSA 与 SWELL1 的结合位点在抑制 VRAC 活性中至关重要；相比之下，PSA 的氨基肽酶活性并不参与这一过程 。

受损细胞释放到细胞外的 cGAMP 可通过 VRAC 进入邻近细胞并激活其 STING 先天免疫通路【5】。研究者发现，在 PSA KO 细胞中，STING 通路进一步增强，且这种增强依赖于 SWELL1 的存在。相反，过表达野生型 PSA 能显著抑制 cGAMP 诱导的 STING 信号；然而，当过表达无法与 SWELL1 结合的 PSA 突变体时，这种抑制作用消失，说明 PSA 对 cGAMP 转运与 STING 信号的调控严格依赖于其与 SWELL1 的物理互作。 这部分 结果表明，PSA 是一个新的 cGAMP-STING 信号调控分子，通过调控 SWELL1 介导的 cGAMP 跨膜转运，从而调节下游 STING 通路活性。

综上所述，本研究首次将 PSA 定义为 VRAC 的抑制性辅助亚基，并通过结构与功能研究揭示其变构调控机制。成果不仅丰富了我们对 VRAC 分子组成与调控方式的认识，也为理解 cGAMP 转运、免疫信号扩散及相关疾病（如感染、炎症、肿瘤）中的 VRAC 功能提供了新的理论框架。

本研究 由 约翰霍普金斯大学 郑文强博士 后 、Tatsuya Hagino 博士 后 与王浩硕士 共同 担任 第一作者 ， 并得到 Edward Twomey 教授的重要支持。该研究是邱照铸实验室 ( www.qiulab.org ) 在新型离子通道与转运蛋白的分子鉴定、结构与功能机制，以及 它们 在神经系统生理与疾病中的作用等系列研究中的最新成果。实验室目前研究方向前沿、课题丰富，诚邀对膜蛋白 分子 结构与 生理 功能等相关领域感兴趣的博士后 申请加入团队。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.11.014

制版人： 十一

参考文献

1. Qiu, Z., Dubin, A.E., Mathur, J., Tu, B., Reddy, K., Miraglia, L.J., Reinhardt, J., Orth, A.P., and Patapoutian, A. (2014). SWELL1, a plasma membrane protein, is an essential component of volume-regulated anion channel. Cell 157, 447–458.

2. J. Yang, M. D. C. Vitery, J. Chen, J. Osei-Owusu, J. Chu, Z. Qiu. (2019). Glutamate-releasing SWELL1 channel in astrocytes modulates synaptic transmission and promotes brain damage in stroke. Neuron 102. 813–827 .

3. J. Yang, J. Chen, Y. Liu, K. Chen, J. Baraban, Z. Qiu. (2023). Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA. Neuron 111, 1104-1117.

4. Chu J, Yang J, Zhou Y, Chen J, Chen KH, Zhang C, Cheng HY, Koylass N, Liu JO, Guan Y, Qiu Z. (2023). ATP-releasing SWELL1 channel in spinal microglia contributes to neuropathic pain. Sci Adv 9, eade9931.

5. Zhou, C., Chen, X., Planells-Cases, R., Chu, J., Wang, L., Cao, L., Li, Z., Lo ́ pez-Cayuqueo, K.I., Xie, Y., Ye, S., et al. (2020). Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity 52, 767–781.

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