抗体类药物的成本考量

2022年，全球单抗市场规模随之攀升至2100亿美元，预计仍将以11%的年复合增长率持续增长。然而，FDA 1997–2016年批准产品的统计显示，单抗年治疗中位价在15,624–143,833美元之间。按原料药计，每克价格4,650美元到令人咋舌的1.14亿美元不等。即便是近期低价的新冠中和抗体，美国政府采购价也达到约2,000美元/克）。虽然新药研发成本通常高达10–20亿美元，但生物药与小分子药的研发投入差异并不足以解释单抗的溢价。过去二十年，随着工艺技术进步，单抗的生产成本已从每克上千美元降至数十到数百美元不等，而市场售价普遍仍在2,000美元/克以上，降价空间巨大。

另一方面，快速扩张且日益多元的产品管线对制造产能提出了挑战。目前绝大多数单抗采用哺乳动物细胞（主要是CHO细胞）大规模发酵生产。2022年全球哺乳动物细胞培养总产能已突破600万升，而2002年仅约80万升。2020年全球商业单抗产量约30吨。若充分释放潜在需求（如大规模感染病应用），年需求可能达数百吨。以当前600万升产能计算，每升每年只需产17克即可满足，理论上产能充足。但企业间差异巨大：有的产能不足、面临断供风险，有的产能过剩、导致高额折旧和资金压力。如何在需求不确定、监管审批尚未明朗的情况下，提前数年做出“自建或扩产”的决策，对企业极具挑战。合同生产组织（CMO）因此兴起，2002–2022年间其占哺乳动物细胞产能比例由7%升至22%，为单个企业提供灵活性与风险分担。同时，一次性技术与模块化工厂凭借占地小、投资低、可快速切换等优势，被越来越多地用于应对需求突变（如新冠大流行）与区域性法规/政策要求。2018–2023年新装生物反应器中，仅约20%为≥10kL传统不锈钢罐，一次性反应器（SUBs）与大规模不锈钢罐并存，前者以灵活、快速、适配多阶段产品著称，后者则以高产能、低成本见长。

降低成本与匹配产能是单抗产业面临的两大核心挑战。无论是候选药物立项、工艺/厂址选择、产能扩张还是定价，均离不开对成本与供应的系统评估。由于各企业平台、能力、发展阶段及商业优先级不同，评估方法与假设各异，相关数据又多属商业机密，行业缺乏统一对话框架。本文旨在梳理单抗的普遍价格/成本构成，比较主流与新兴制造模式对成本与供应的影响，并总结常用的工艺经济分析工具（特别是适用于单抗COGs建模的工具）。

单抗的价格与成本结构

在讨论单抗的经济学问题时，“高价格”与“高成本”常被混用，但二者含义截然不同。具体而言，“价格”通常指产品销售的净收入，而“成本”则涵盖将产品交付给患者的所有费用。高成本可能是高价的原因之一，但并非唯一因素。影响单抗疗法价格的其他因素还包括消费者支付意愿、供求关系、市场竞争、企业营销与收入回收策略、支付方政策及一系列社会和组织因素等。受这些多方面因素影响，不同产品、治疗领域和市场区域的单抗疗法价格差异显著。

尽管价格差异巨大，所有单抗疗法的价格结构具有共性，主要包括以下几类：

1）研发成本常被认为是单抗及基于单抗的生物制剂价格高昂的主因。2017年，制药行业的研发支出占净收入的25%，远高于其他行业2-3%的平均水平。在研发成本中，临床试验占比超50%，其余包括临床前研究和上市后研究；工艺开发与制造成本占研发总支出的13-17%。此外，小分子和生物药的研发成本差不太多。

2）营销成本也是价格组成之一，包括销售团队、广告、医疗事务、公共关系、市场数据获取及部分分销相关活动的支出。顶尖企业的营销成本占收入的比例各异，但销售和营销支出通常与研发投入相当。

3）制造成本（COGs）是价格结构的第三大组成部分，在总价格中的占比差异较大，有数据显示低至1-5%，也有4-8%或中位数19%的情况。生物类似药的制造成本中位数占价格的25%。其构成包括：

原料药（DS）生产：上游（活细胞生产重组单抗并从生物反应器收获）和下游（色谱分离、过滤除杂）工艺；

制剂（DP）生产：将纯化的原料药转化为患者可用形式的过程；

标签、包装、分销成本；

全流程的质量控制、质量保证及合规成本。

其中，原料药生产成本研究较系统：传统分批哺乳动物细胞培养的商业化生产中，设施与设备投资占比约59%，原材料和耗材占18%，人力成本占15%，质量控制与保证占8%（具体占比因工艺和产品而异）。

尽管制造成本在单抗总价格中占比通常较低，但因其是价格的“下限”（较难随意调整），常被视为降价潜力点。不过，降价策略需结合具体场景分析：

若产品无价格压力，加速上市可能比大幅削减制造成本更有价值；

对生物类似药或面向低收入国家（LMICs）的低成本产品，降低研发和营销成本与降低非原料药制造成本（如制剂）可能更有效；

制剂及灌装成本在高活性、低剂量、原料药成本已优化或需自动注射器等昂贵设备的产品中占比更高，但对低收入国家而言，其绝对成本可能仍较低，进一步降价收益有限。

生物药生产范式演化

抗体药物成本压力推动工艺革新，单抗及生物类似药的可负担性与可及性，倒逼生物制造技术优化。目前的趋势是从传统批次/补料批次（fed-batch）向强化/连续化工艺转型，如灌流（perfusion）技术，但需权衡成本、监管、基础设施适配性。

目前主流的生物药生产技术主要有三类：scale-up、scale-out、scale-out by time，各自特点总结在下表。

不同CMO的策略在生产范式选择上也有一定程度分化。三星生物坚持不锈钢罐放大，追求规模经济，即scale-up路线。药明生物转向一次性技术+放大模式，强调灵活性，即scale-out路线。JUST-Evotec押注“延长时间放大”+连续化平台，平衡成本与效率，即scale-out by time路线。

三种生产放大范式的特点如下图所示。

工艺经济建模

已有多种适用于单抗疗法的工艺经济建模工具，其中常用的包括英国Biopharm Services公司的BioSolve、美国新泽西州Intelligen公司的SuperPro Designer，以及美国马萨诸塞州Aspen Technology公司的Aspen Batch。三种工具的特点与功能、局限性如下表所示。

建模需输入的三大类因素

① 设施相关因素

硬件：一次性vs不锈钢设备、建厂资本、折旧周期（20-30年）

运营：运行排程、单/多产品切换、故障率与恢复机制

外部：原料/劳动力获取的地理差异

② 工艺相关因素

工艺模式：补料、连续、混合

时间参数：总周期、各单元操作耗时、检测放行时间

性能指标：细胞表达量（titer）、收率、批次规模

③产品相关因素

需求端：患者群体与给药方案（剂量、频率、疗程）

生命周期阶段（上市初期vs峰值需求）

包装策略（单/多剂量规格、装量过量策略）

保质期：影响仓储、运输、标签排产的成本

如上图所示，确定了输入端参数、工具之后，就会输出建模结果。COGs通常是核心问题，但工艺经济分析的需求往往不止于此（上图右栏），例如生产通量、供应风险分析、盈利能力、环境影响、工艺和设施优化以及资源管理等，都是评估中常见的问题。

经济性分析贯穿产品全生命周期

单抗及基于单抗的生物制品开发是一个漫长而复杂的过程，通常分为多个连续阶段，包括发现、候选药物优化与筛选、支持临床前和临床研究的工艺开发、商业化以及生命周期管理。为确保成功，企业通常采用风险规避策略，通过设定目标产品概况（TPPs）在整个产品开发生命周期中持续评估可行性。TPPs单抗通常包含安全性、药代动力学、疗效等标准，有时还涉及CMC的期望属性（如剂型）。对于有价格目标或供应压力的产品，从项目启动阶段就将COGs和供应需求纳入单抗TPPs单抗会很有帮助。

阶段一：早期可行性评估（发现/候选筛选）

尽管此时关于设施、工艺和产品本身的信息有限，但可以利用经验数据建立“基准模型”，设置最佳/最差情景（如表达量0.5–3单抗g/L，剂量50–200mg），快速淘汰COGs过高或产能风险过大的分子。在进入成本更高的下一阶段开发前，洞察分子、细胞系或工艺形式是否能满足单抗TPP中定义的价格或供应目标。

阶段二：工艺开发（临床前/临床阶段）

该阶段的目标是指导工艺路线选择（如补料vs连续灌流、scale-up vs scale-out）。通过引入多维敏感性分析（如表达量×剂量×需求联合变化），识别关键变量，并结合CMO报价或自建模型评估成本。这种优化后的模型能在商业化前提供更准确的估算，支持现金流和盈利能力评估，优化工艺性能确认、批准后检查及初始商业投产的时间表，并为定价策略提供依据。

阶段三：商业化前准备（III期/注册）

该阶段的目标是精确估算商业化成本，支持定价与产能规划。通过输入锁定工艺参数（titer、yield、SKU、剂量）；结合市场调研数据（患者数、渗透率）；评估PPQ（工艺性能确认）批次安排、验证成本。获得商业报价模型；现金流预测；设施投资/CMO选择决策等结果。

最后一个阶段则是产品商业化上市后的优化：经济性分析仍可用于优化生产和供应调度、管理故障恢复，以及指导资源管理与优化。

需明确的是，每家公司或每个项目的需求各不相同，因此可采用不同的工艺经济性评估策略，主要分为CMOs依赖型和全流程自建型两类，各自特点如下表所示。

最后

成本与供应的双重压力限制了单抗的普及，未来更难满足日益多元的增长需求。尤其在低收入和中等收入国家，患者几乎用不起单抗，极大削弱了其挽救生命的潜力。与此同时，企业也必须在更激烈的竞争中保持高效、敏捷和灵活。要想把单抗做成“用得起、供得上”的好药，就必须：

认清价格构成，锁定“可降部分”；

用经济建模把“合适的技术”与“合适的商业模式”在合适的时间点匹配起来；

让成本与供应分析贯穿从发现到退市的全过程。