深度解读｜抗AChR抗体如何“搞破坏”？一文理清重症肌无力的精准诊疗新思路

重症肌无力（MG）是一种乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导为主的神经肌肉接头（NMJ）自身免疫性疾病，约85%的全身性疾病患者和50%~60%的眼部疾病患者AChR抗体阳性[1]。目前认为，抗AChR抗体的总抗体滴度与临床严重程度无绝对相关性，且存在显著个体差异，对此，近期四川省人民医院谈颂教授团队发表了一篇题为《乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的研究进展》综述，从AChR结构、抗体致病机制、检测局限等多维度展开分析，为MG的精准诊疗提供了全新视角[1]。

AChR：既是神经肌肉传递的“关键开关”，也是抗体攻击的“靶心”

要理解AChR抗体的致病逻辑，首先需明确AChR的核心功能。作为NMJ后膜上的“信号接收器”，成熟型AChR是由2个α1、1个β1、1个δ、1个ε亚基组成的五聚体配体门控离子通道，其表面的2个乙酰胆碱（ACh）结合位点是神经信号传递的“关键开关”：当神经末梢释放的ACh结合这些位点后，AChR会打开中央阳离子通道，引发钠离子内流，最终触发肌肉收缩。

值得注意的是，由于不同患者的抗体可识别不同亚基和不同表位，AChR的“免疫原性”和MG的抗体反应呈现高度异质性。针对不同AChR亚基和表位的抗体反应构成了表位水平的免疫异质性，直接影响抗体的致病潜力与致病机制：

• 传统观点认为，α1亚基的“主要免疫原区（MIR）”是抗体攻击的主要靶点，因此临床检测抗MIR抗体可能有助于评估症状严重程度并辅助区分MG亚型。

• 最新高分辨率结构研究还发现，MG患者的抗体还可靶向β1、δ 等多个亚基及α1亚基的非MIR区域。其中α亚基特异性抗体的存在与病情活动度密切相关，而β亚基特异性抗体可能相对“良性”，即使量高也不易引起严重症状。

• 除单个表位外，有研究通过体外重组抗体组合实验发现，靶向不同AChR亚基的抗体联合可显著增强补体激活效果，最强协同效应出现在α亚基IgG1抗体与非α亚基抗体联合时。

因此，AChR抗体的致病性不仅取决于滴度，更与其表位特异性及协同机制相关。未来或许可将患者抗AChR抗体的表位分布、内化动力学、补体激活效率等整合，建立反映抗体整体致病能力的“致病指数”，以指导个体化治疗策略和精准预测病情进展。

三大致病机制协同“作乱”，单一机制难解释临床异质性

AChR抗体并非通过“单一模式”致病，而是通过补体激活、受体阻断、抗原内化三大机制协同作用，从不同层面破坏神经冲动传递。

■补体激活：最主要的“破坏路径”

补体介导的突触后膜损伤是AChR抗体最重要的致病机制之一。当补体激活型抗体结合AChR后，其Fc段会招募补体C1q，启动经典补体级联反应，最终形成膜攻击复合物（MAC）。MAC插入肌细胞膜后造成局部膜结构破坏和AChR丢失，引起AChR密度下降、神经肌肉接点突触间隙扩大、终板电位幅度降低等病理改变，导致神经冲动传递失败，引起肌无力表现。

一项研究在2年内纵向收集了50 名AChR抗体阳性全身性MG患者血清样本（n=210），以检测补体激活、受体阻断、抗体内化的频率。结果显示，补体激活是最普遍的机制，可在84.8%的样本中被观察到，其次是抗原内化（63%）和受体阻断（30.4%），补体激活与抗原内化同时存在的比例为45.6%，补体激活与受体阻断作用同时存在的比例为10.8%，三种病理机制同时活跃的比例为17.4%。仅出现受体阻断作用的比例为2.1%。（图1）。该研究还发现，抗体与AChR的结合能力、抗体介导的病理机制（补体激活、抗原内化和受体阻断作用）随时间波动，并且因患者而异，同时纵向变化表明，部分患者临床症状的严重程度与AChR自身抗体变化／病理机制的波动性呈现相关性[2]。

图1 AChR抗体阳性全身性MG 中不同致病机制比例

有研究显示，在检测到AChR自身抗体的样本中，59.7%可检测到MAC形成，而MAC沉积伴随AChR密度下降，进一步支持其致病性[3,4]。此外C5a的水平还可能与疾病严重程度相关[5]。这也解释了为何靶向C5的抑制剂可通过阻止C5裂解成C5a和C5b片段，从而阻止MAC形成，从而快速改善MG患者症状，降低疾病复发风险[6]。

■受体阻断：直接“掐断”信号传递

部分AChR抗体会直接结合AChR的功能域，通过两种方式阻断信号传递：一是竞争结合ACh的结合位点，从而阻断ACh与受体的结合；二是物理堵塞离子通道，阻止阳离子内流。一项研究中这类“阻断型抗体”在30.4%的患者血清中被检出[2]，同时存在阻断型与补体激活型抗体的患者，更易发展为全身型MG，疾病严重程度较高，预后较差，且常伴有胸腺瘤。值得注意的是，AChR具有2个Ach结合位点，仅当抗体结合到这些关键结构或其附近产生空间阻碍时，才可真正发挥阻断作用。这也解释了阻断效应的强度并不完全取决于抗体浓度，而更多与表位位置及亲和力相关。

■抗原内化：悄悄“清除”受体

AChR抗体还能通过“交联-内吞”机制减少膜表面AChR数量：IgG1/IgG3等双价抗体会同时结合两个相邻的AChR，将其“交联”成簇，触发肌细胞的内吞作用，最终导致AChR被降解。63%的AChR-MG 患者存在这一机制，且45.6%的患者同时合并补体激活，形成 “双重打击”。值得关注的是，IgM和IgA也能介导AChR内化，因此各类抗体都可以参加抗原调节。

多种致病机制的共存在AChR抗体阳性的MG患者中十分常见，因此未来临床治疗应结合患者的机制分型，如通过功能性抗体分析（补体活性检测、阻断试验、内化评估等），考虑不同作用机制的药物联合治疗，提高疗效并减少无效治疗负担。

■抗体的“身份标签”很重要：Ig亚类与表位决定致病能力

抗AChR抗体的致病性不仅取决于“作用机制”，还与其“身份标签”，即抗体Ig亚类和表位特异性密切相关。在Ig亚类中：

• IgG抗体是MG中最主要的致病抗体类型。其中IgG1和IgG3是AChR-MG中的 “主力致病者”，在67.4%和21.7%的全身型 MG 患者中可检出。二者均具备强大的补体激活能力，可通过经典途径诱导MAC形成。

• IgM抗体虽占比仅12%，但作为一种五聚体结构，单个IgM分子就携带10个结合位，其启动补体的效率远超IgG，是经典途径中最有效的触发者之一，同时IgM可高效诱导AChR交联和内化，效率为IgG的2.3倍。因此，即使IgM型抗体在患者体内含量不高，仍可加重局部补体攻击和受体丢失。

• IgA型抗体占比10%，其不依赖新生儿Fc受体（FcRn）介导的再循环，故不受血浆置换或FcRn抗剂治疗影响，这可能解释了部分患者对常规治疗反应欠佳的现象。

综上，抗AChR抗体的Ig类别和亚类决定了其致病机制偏向。IgG1/IgG3介导者致病性最强，IgM通过高效补体活化加剧病情，而IgA则常规治疗耐受性较强。因此，未来可在初诊阶段进行抗AChR抗体的亚类分型，有助于精细制定个体化治疗方案。

结语

AChR 抗体的复杂性与异质性，决定了MG诊疗不能再依赖“一刀切”的模式。从识别 AChR 的结构特征，到解析三大致病机制的协同作用，再到突破传统检测局限，医学研究正逐步实现从“经验性治疗”向“精准化管理”的转变。随着抗体功能检测技术的成熟与个体化治疗策略的完善，MG 患者的精准诊疗时代”已不再遥远。

参考文献：

[1] 郭雨鹤,谈颂.乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的研究进展[J].华西医学, 2025(6).

[2] Khani-Habibabadi F, Roy B, Pham MC, et al. AChR Autoantibody Pathogenic Properties Are Heterogeneously Distributed and Undergo Temporal Changes Among Patients With Myasthenia Gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Sep;12(5):e200436.

[3] Obaid AH, Zografou C, Vadysirisack DD, et al. Heterogeneity of acetylcholine receptor autoantibody-mediated complement activity in patients with myasthenia gravis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022, 9(4): e1169.

[4] Huang YF, Sandholm K, Persson B, et al. Visualization and characterization of complement activation in acetylcholinereceptor antibody seropositive myasthenia gravis. Muscle Nerve,2024, 70(4): 851-861.

[5] Aguirre F, Manin A, Fernandez VC, et al. C3, C5a and antiacetylcholine receptor antibody as severity biomarkers in myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Disord, 2020, 13: 1756286420935697.

[6] Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Safety and efficacy of eculizumab in anti-acetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia gravis (REGAIN): a phase 3,randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study.Lancet Neurol, 2017, 16(12): 976-986.

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