衰老不是磨损，而是泄漏！Nature揭示炎症新源头！

衰老长期以来被视为身体自然磨损的结果，但最新研究却提出了一个颠覆性的观点：衰老并非单纯的“磨损”，而是一种由“泄漏”引发的内在过程。2025年9月，Nature期刊发表题为Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation的研究论文。该研究发现，核苷酸失衡使核糖核苷酸错误掺入mtDNA，导致mtDNA不稳定并激活免疫反应，引发衰老相关分泌表型（SASP）。该过程可通过外源性补充脱氧核苷酸抑制，并进一步揭示核苷酸代谢失衡在衰老和炎症反应中起关键作用。

一、差异表达：揭示炎症的迟发性激活

通过NanoString转录组分析，作者发现Mgme1⁻/⁻小鼠在70周龄时表现出干扰素刺激基因（ISG）的显著上调，而在年轻小鼠（10–55周）中未观察到类似变化，表明ISG上调并非一开始就发生，而是随着年龄积累，逐渐激活。这揭示了一个非常有趣的现象：衰老引起的免疫表型是一个迟发性反应，随着时间的推移才逐渐显现。这种免疫反应在全身范围内普遍存在，包括肾脏、肝脏、心脏和肌肉等多个组织。通过数字PCR技术，发现Mgme1⁻/⁻小鼠胞质中mtDNA显著积累，推测线粒体DNA外泄激活cGAS–STING通路，触发慢性炎症，提示基因缺失在时间积累下转变为慢性免疫反应的驱动因素。（如图1）

二、差异影响表型：STING通路的核心作用。

为了验证Mgme1缺失引发的免疫反应的分子机制，研究团队构建了双基因小鼠模型（Mgme1⁻/⁻与Mgme1⁻/⁻Sting1mut/mut），进一步验证了STING通路的核心作用。NanoString转录组分析显示，Mgme1⁻/⁻小鼠肾脏中ISG显著上调，而在STING缺失小鼠中，这一上调几乎完全消失，表明STING是Mgme1缺失诱导免疫反应的核心介质。在Mgme1缺失的细胞（MEFs）中，线粒体DNA外泄明显，而STING缺失小鼠无法激活免疫反应。PAS染色与免疫组化实验发现，Mgme1⁻/⁻小鼠的肾小管硬化与免疫细胞浸润显著，而STING突变小鼠中的这些损伤得到缓解。这一系列实验揭示了Mgme1缺失→mtDNA外泄→STING激活→炎症与组织损伤的完整机制链条。这一发现暗示衰老相关的慢性炎症可能源自细胞内部的遗传物质泄漏，而非外源感染。（如图2）

三、机制探讨：mtDNA复制缺陷与免疫激活

研究团队通过siRNA下调mtDNA复制相关酶，发现抑制mtDNA复制酶时，ISG表达显著升高，提示mtDNA复制缺陷可能触发STING依赖的免疫反应。dPCR和LC-MS分析显示，Mgme1缺失小鼠中dNTP水平显著下降，影响了mtDNA复制稳定性。下一代测序分析发现，Mgme1缺失阻碍了mtDNA复制起始位点的启动，Mgme1缺失导致mtDNA复制起始位点受阻。这些结果表明，dNTP缺乏与mtDNA复制障碍共同作用，最终激活了cGAS–STING通路，引发免疫反应。这一机制的揭示，不仅解释了Mgme1缺失如何通过影响dNTP合成和mtDNA复制激活免疫信号通路，也为开发免疫抑制药物或线粒体保护策略提供了理论支持。（如图3）

四、转化探索：核糖核苷酸不平衡与mtDNA复制不稳定

进一步研究使用LC-MS和HydEn-seq技术分析Mgme1⁻/⁻与Yme1l⁻/⁻小鼠细胞中的rNTP和dNTP水平变化，发现rNTPs（如rA、rG）显著升高，尤其是在mtDNA中，提示核糖核苷酸不平衡影响mtDNA稳定性。Southern杂交和RNase H2处理验证了rNTP的过度掺入，导致mtDNA不稳定，并激活STING通路。结合dNTP水平下降的发现，研究揭示了dNTP不足如何导致mtDNA复制缺陷并激活免疫反应。最终，研究将这一机制与线粒体功能障碍和免疫系统激活联系起来，为抗衰老与免疫抑制治疗策略的研发提供了理论支持。此研究不仅阐明了核糖核苷酸不平衡与mtDNA复制不稳定如何激活免疫反应，还提出rNTPs过度掺入可能成为衰老及相关免疫疾病的重要机制。

五、从基础机制到临床转化：核苷酸代谢紊乱的可干预性

研究通过辐射诱导的衰老IMR90细胞和体外实验，筛选出rNTP与dNTP比例失衡对mtDNA稳定性和免疫反应的影响。外源性脱氧核苷酸补充实验验证了代谢紊乱与衰老相关炎症的可干预性。研究表明，补充脱氧核苷可以恢复dNTP水平，抑制mtDNA外泄及相关免疫炎症，为抗衰老和免疫调节提供新思路。进一步分析发现，衰老细胞中rNTP异常掺入通过激活cGAS–STING途径，显著增强SASP。外源补充脱氧核苷成功逆转这一过程，提出了通过恢复核苷酸平衡抑制衰老相关免疫反应的治疗策略。（如图5）

六、重新定义衰老的科学意义

图6揭示了衰老过程中dNTP池枯竭和rNTP积累的关键作用。核苷酸池失衡导致rNMPs掺入mtDNA，引发mtDNA不稳定和断裂，最终通过mtDNA泄漏激活免疫反应，维持SASP。补充dNTPs可逆转这一过程，证明该机制在衰老中起重要作用。这一发现挑战了传统的衰老理解，提出衰老不仅是外部磨损，更是内部代谢紊乱引发的免疫激活。恢复核苷酸代谢平衡或为抗衰老和免疫调节治疗提供新路径。（图6）

文章最后的十张扩展数据图共同构建了一个完整且坚实的证据链。

首先，通过定义表型（扩展数据图1），揭示MGME1缺失引发的炎症反应和线粒体损伤；接着，通过验证通路（扩展数据图2, 3），证明炎症反应是通过cGAS-STING-TBK1通路介导的；随后，阐明机制（扩展数据图4, 5），展示cGAS定位变化及mtDNA外泄是激活该通路的信号源；进一步深入挖掘（扩展数据图6, 7, 8），发现复制过程、核苷酸池平衡和POLγ抑制是导致炎症的上游根源；最后，通过提升意义（扩展数据图9, 10），在衰老模型和多种组织中进行了验证，证明这一机制具有广泛的生理相关性。