Mol Psychiatry：为何压力一大就提不起劲？法国Tournier团队揭示氯胺酮促进突触再生机制

科学家发现，氯胺酮之所以能快速缓解抑郁症可能是因为它能帮助大脑“重建连接”。在抑郁症患者的大脑中，一些神经元之间的连接（也就是突触）会减少或变弱；而氯胺酮可能促进这些连接重新生长。

基于此，2025年11月18日，法国国家健康与医学研究院Nicolas Tournier研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“Quantitative monitoring of ketamine’s impact on synaptic density using 11C-UCB-J PET imaging in the corticosterone mouse model of anxiety/depression”揭示了使用¹¹C-UCB-J PET成像在皮质酮诱导的焦虑/抑郁小鼠模型中定量监测氯胺酮对突触密度的影响。

在皮质酮（CORT）诱导的焦虑/抑郁小鼠和健康对照小鼠中，分别给予单次或三次氯胺酮治疗。脑部PET成像在单次给药后24小时，或多次给药后1周和3周进行，以检测¹¹C-UCB-J（一种标记突触的示踪剂）的结合情况。结果显示：CORT小鼠全脑¹¹C-UCB-J结合减少，提示突触丢失；单次氯胺酮可在24小时内改善抑郁样行为，但此时突触结合未见明显恢复；而在三次给药后3周¹¹C-UCB-J结合回升至健康对照水平，且行为改善也在此时显现；离体检测的SV2A蛋白水平与PET信号及突触标志物PSD95高度一致。这些发现表明，SV2A PET成像可用于追踪药物促进突触再生的过程，并为抗抑郁疗效提供潜在的生物学解释。

图一 氯胺酮在对照与皮质酮抑郁小鼠中早期及延迟行为效应评估

在实验中，未经处理的健康小鼠体重随年龄自然增长，氯胺酮处理对它们的体重和行为（如悬尾不动时间、梳理毛发或社交偏好）均无明显影响。

CORT通过饮水给予是一种简便、非侵入性的慢性应激方式。

悬尾实验结果表明，氯胺酮在给药后1天显著减少CORT小鼠的不动时间（提示抗抑郁作用），但对正常小鼠无效。

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梳理行为（反映自我照料和情绪状态）发现：CORT小鼠在第1周和第3周梳理时间均减少；但氯胺酮治疗3周后，其梳理行为恢复至接近正常水平。

社交测试：正常小鼠天生偏好同类，氯胺酮进一步增强这种社交兴趣；CORT小鼠则失去社交偏好，表现为对同类和物体兴趣相当；而氯胺酮治疗3周后，其社交偏好明显恢复。

此外，所有组别的基础运动能力未受影响，说明行为变化并非由活动能力差异导致。

简言之，氯胺酮在CORT抑郁模型中延迟发挥疗效，单次给药快速改善情绪，多次给药则在3周后同步恢复突触密度、自我照料和社交行为，表明其通过促进突触再生来实现长期抗抑郁作用。

图二 氯胺酮对对照与CORT抑郁小鼠脑内¹¹C-UCB-J PET动力学的影响

¹¹C-UCB-J在CORT抑郁小鼠和对照小鼠中的代谢情况与以往研究一致。虽然CORT小鼠血浆中示踪剂代谢略快，但30分钟时母体化合物比例无显著差异且各组血浆输入函数相似，说明外周代谢对结果影响有限。

PET成像显示：CORT小鼠在第1天和第3周全脑突触密度（以¹¹C-UCB-J总分布容积 VT 表示）均低于对照组，尤其在脑干、小脑、下丘脑、杏仁核等区域；未用药的CORT小鼠从第1天到第3周，部分皮层下脑区VT有所回升，提示突触可能随时间部分自然恢复。

氯胺酮的影响：

单次给药24小时后：CORT小鼠行为改善，但VT无变化；对照小鼠VT也无升高。重复给药后第1周：对照小鼠VT显著上升，表明氯胺酮可促进健康大脑突触生成；但CORT小鼠此时仍无明显变化。

第3周：氯胺酮使CORT小鼠全脑VT（尤其在丘脑和纹状体）显著回升，基底神经节区域结合明显增强；突触密度接近健康对照水平，但在下丘脑、脑干等区域仍未完全恢复。

总之，氯胺酮对突触的促进作用具有延迟性和模型依赖性：在抑郁模型中需多次给药并在数周后才显现突触修复且恢复程度因脑区而异；而在健康小鼠中，短期即可增强突触密度，但效果不持久。这些结果表明使用SV2A PET（如¹¹C-UCB-J）作为监测抗抑郁药物突触重塑效应的可靠工具。

图三 氯胺酮时程VT体素对比：对照 vs CORT小鼠

通过体素水平比较同龄对照组与CORT抑郁小鼠在氯胺酮给药后1天、1周和3周的¹¹C-UCB-J总分布容积（VT）图，发现：CORT小鼠在各时间点均显示广泛脑区VT降低，提示突触密度下降；

单次氯胺酮（1天）未改变VT，尽管行为已改善；重复给药后3周，CORT小鼠VT显著回升，尤其在基底神经节等区域，但部分脑区（如下丘脑、脑干）仍未完全恢复；

对照小鼠在1周时VT短暂升高，3周时回落至基线。

结果表明，氯胺酮对突触密度的影响具有延迟性和疾病状态依赖性，表明SV2A PET作为评估抗抑郁治疗突触重塑效应的敏感工具。

总结

这项在已验证的焦虑/抑郁小鼠模型中开展的体内/体外研究表明，使用¹¹C-UCB-J的SV2A PET成像可作为一种可靠的工具从转化医学角度监测氯胺酮对突触生成的影响。在CORT小鼠中，氯胺酮诱导的突触密度增加具有延迟性（3周后出现）并与抑郁/焦虑样行为的改善密切相关。未来在重度抑郁症患者中开展的临床药理学研究，若以¹¹C-UCB-J PET成像为指导将有助于转化并优化氯胺酮的给药方案，从而最大化其抗抑郁疗效。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03369-3

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