安全可控，长程管理——5年随访证实洛拉替尼不良反应可管可控，保障治疗持续性

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AE可有效控制或逆转，洛拉替尼的长生存价值是患者的倾向性治疗优选

洛拉替尼在一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中实现了突破十年预测的超长无进展生存期（PFS），这一成就的基石，在于其长期使用的安全性和可控性。III期CROWN研究长达5年的随访数据强有力地证实，洛拉替尼具有明确且可预测的不良反应（AE）谱，大多数事件可通过规范化的监测与剂量调整策略得到有效管理，从而保障了患者的高剂量强度与治疗持续性，为实现高质量长生存奠定了坚实基础。

可控的高脂血症管理体系：避免心血管风险累积

药物的长期管理是实现晚期肿瘤“慢病化”的关键前提，其核心要求是安全性必须可控。CROWN研究5年随访数据证实，洛拉替尼的长期安全性良好，未出现新的不良反应信号，其安全性结果与既往报道高度一致。尽管洛拉替尼组的3/4级不良事件发生率（66%）高于对照组克唑替尼（39%），但此差异主要源于高脂血症（且多在治疗早期）等易于管理的代谢事件的频繁发生（表1）。更为关键的是，洛拉替尼因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药比例极低，在总体人群和亚洲亚组中均为5%[1,2]。CROWN研究的长期随访结果显示，洛拉替尼相关的高脂血症未增加心血管AE的发生率，基线时存在或研究期间出现高脂血症的患者中，洛拉替尼组仅28%的患者出现心血管AE，远低于克唑替尼组的47%。在亚洲亚组中，洛拉替尼组患者的心血管不良事件发生率（27%）也低于克唑替尼组（32%），进一步表明洛拉替尼诱导的高脂血症在规范管理下未增加心血管风险。这一数据充分表明，虽然洛拉替尼的不良反应谱具有独特性，但其严重不良事件发生率并非治疗中断的主要原因，体现了其长期使用的良好耐受性。

表1. CROWN 研究心血管AE汇总

中枢神经系统反应与其他常见不良事件的规范化管理

除了高脂血症，洛拉替尼还表现出特有的中枢神经系统（CNS）反应（如认知功能改变、情绪障碍），所有级别发生率为42%，但这些AE绝大多数是1/2级（36%），且可逆转（表2）。在长达5年的随访中，仅有3例患者（2%）因CNS不良事件永久停药。值得关注的是，中国患者的CNS不良事件发生率更低，仅为6.4%，且真实世界中的发生率远低于临床试验数据。对于这些CNS不良事件，通常采用暂停用药后减量重新开始治疗的策略进行管理，确保患者在症状缓解后继续接受有效治疗。

表2. CROWN 研究中洛拉替尼CNS AE汇总

其他常见不良事件，如外周水肿、体重增加和高血压，也属于可管可控的范畴。例如，在剂量降低1次或2次的患者中，外周水肿是最常见的全因不良事件，但绝大多数为1/2级，可通过生活方式干预和药物（如利尿剂）得到有效控制[3]。多学科团队（MDT）模式的建立和运行，被推荐用于指导和规范一线医护人员对洛拉替尼相关不良事件的识别、评估和处理，特别是在处理高脂血症、周围神经病变和CNS反应等特殊事件时，MDT能提供个性化的治疗方案，进一步增强患者的治疗依从性,。

剂量调整策略保障治疗持续性，疗效不减

剂量调整是洛拉替尼长期管理的核心手段，旨在最大化疗效的同时，将不良反应降至可接受的水平。CROWN研究的5年随访结果显示，约三分之一（33%）的洛拉替尼组患者在治疗期间进行了≥1次剂量降低。在这些进行剂量调整的患者中，剂量降低至75 mg QD的中位时间为7.1个月，中位治疗持续时间长达42.2个月；剂量降低至50 mg QD的中位时间为11.3个月，中位治疗持续时间为20.7个月[4]。这些数据有力证明，剂量调整策略有效地使患者能够长期持续接受治疗。

至关重要的是，CROWN研究的事后分析明确指出，在治疗前16周内减低洛拉替尼剂量对患者的PFS或至颅内进展时间均无影响，亚洲亚组的分析结果也支持这一结论。这一发现具有重大的临床指导意义，强调了剂量调整的重要性，即通过及时、规范的剂量调整，可以有效减轻毒性，维持患者的长期治疗依从性，同时确保洛拉替尼的卓越疗效不被打折扣。洛拉替尼组患者在中位用药时间长达57个月的背景下，仍能维持高达99%的平均相对剂量强度，进一步佐证了其在长期治疗中的持续性与可耐受性。

医患共识：好药先用，长生存价值超越副作用权衡

洛拉替尼的独特安全性特征被患者和临床医生视为实现超长生存获益可接受的代价。一项针对ALK阳性NSCLC一线治疗选择的患者偏好离散选择实验（DCE）研究证实，患者及其家属在决策时最看重的是PFS（相对重要性指数RI=58.13%），其次是降低脑转移风险（RI=13.04%）。患者普遍愿意承受相应程度的副作用，以换取生存期的延长。在模拟临床方案中，高达94.13%的受访者倾向于选择提疗效更优的治疗方案，即使该方案伴有高脂血症风险和认知功能副作用的增加[5]。这一结果从患者维度印证了“好药先用”（3+X）策略的临床价值，即洛拉替尼虽有独特不良反应谱，但因其带来突破十年的长生存获效和强效护脑作用，其风险/获益比仍占据绝对优势。

结论

CROWN研究长达5年的随访，以坚实的循证医学证据，证实了洛拉替尼在实现超长PFS和强效阻遏脑转移的同时，其独特的安全性特征是可预测、可管理、可逆转的。通过科学规范的剂量调整，以及MDT模式对高脂血症和CNS反应等特殊不良事件的长期精细化管理，洛拉替尼能够保障患者的持续用药依从性和高剂量强度，进而兑现其突破十年预测的卓越疗效。这种“安全可控、长程管理”的特性，正是洛拉替尼成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗新标杆，并助力患者迈向高质量长生存目标的核心基石。

参考文献：

[1] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol 2024;42(29):3400-3409. (In eng).

[2] Wu Y-L, Kim HR, Soo RA, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. Journal of Thoracic Oncology 2025;20(7):955-968.

[3] Liu G, Solomon BJ, Mazieres J, et al. Kinetics and management of adverse events associated with lorlatinib after 5 years of follow-up in the CROWN study. Oncologist 2025;30(10) (In eng).

[4] Liu G, Nadal E, Baijal S, et al. Impact of lorlatinib dose modifications on adverse event outcomes in the phase 3 CROWN study. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):8590-8590.

[5]Han B, Shao J, Tian P, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: A discrete choice experiment. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):11103-11103. DOI: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.11103.

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