JNCI丨揭示三级淋巴结构（TLS）在GAC中扮演独特的免疫抑制角色

子 宫颈癌是 严重威胁 全球女性 健康的 恶性肿瘤 ， 随着 子宫颈癌 筛查 和 HPV 疫苗接种的普及 ， 其 发病率显著下降。 然而 ， 子 宫颈 腺 癌 ，特别是 HPV 非依赖型腺癌的发生率在逐渐攀升。 其中， 子 宫颈 胃型腺癌（ gastric-type endocervical adenocarcinoma, GAC ） 是最常见的 HPV 非依赖型腺癌 亚型 ， 在 日本和 中国 等发病率相对高发 。 GAC 是一种高 侵袭性 肿瘤 ，对放化疗 治疗不敏感 ，预后 差 。 肿瘤免疫微环境（ TIME ）在肿瘤进展、免疫逃逸及治疗抵抗中发挥关键作用，其临床价值日益受到重视。然而，目前 GAC 的研究多聚焦于病理特征和基因突变分析，对 TIME 的组成特征及其与临床预后关系的认识极为有限，亟需进一步探索以指导临床治疗。

近日，浙江大学医学院附属妇产科医院汪辉教授团队在国际肿瘤学期刊Journal of the National Cancer Institute (JNCI)上发表了题为An immunosuppressive tertiary lymphoid structure is associated with adverse prognosis in gastric-type endocervical adenocarcinoma的研究论文。该研究基于目前国际上规模最大的GAC多中心队列（ n=153 ），整合RNA测序与多重免疫荧光（ mIF ）技术，系统绘制了GAC的肿瘤免疫微环境图谱。研究揭示，三级淋巴结构（ TLS ）在GAC中扮演独特的免疫抑制角色，并据此构建了基于TLS状态的临床预后模型。该成果填补了GAC免疫微环境特征与预后评估体系之间的关键空白。

本研究揭示了子宫颈胃型腺癌（ GAC ）具有显著的免疫抑制性肿瘤微环境特征。与 HPV 相关型宫颈腺癌相比， GAC 组织中 CD8⁺ T 细胞和 B 细胞数量显著减少，而具有免疫抑制功能的 M2 型巨噬细胞明显富集，提示其抗肿瘤免疫反应受到抑制。随着疾病进展， M2 型巨噬细胞进一步积聚，表明其在 GAC 的演进过程中可能发挥关键驱动作用。

值得注意的是， 与大多数实体瘤中 TLS 通常代表活化抗肿瘤免疫不同， GAC 中的 TLS 呈现出独特的免疫抑制特性： TLS 阳性区域富含 B 细胞、 PD1⁻ CD8⁺ T 细胞及调节性 T 细胞（ Treg ），但缺乏具备有效杀伤活性的 T 细胞。这表明 GAC 中的 TLS 非但未能启动有效的抗肿瘤免疫反应，反而可能通过招募 Treg 和免疫抑制性 B 细胞，削弱机体免疫应答，最终促进肿瘤进展。 研究 进一步证实， TLS 阳性 GAC 患者的复发率更高、生存期更短，且这种不良预后关联在早期与晚期患者中均持续存在 ，而 术后辅助放化疗可改善 TLS 阳性患者的临床结局。

最后，研究整合 TLS 状态与 FIGO 分期，构建了首个针对 GAC 的专用预后模型。该模型在多中心队列中验证表现出色，预测 1 、 3 、 5 年无进展生存期（ PFS ）的 AUC 均超过 0.8 ，其准确性显著优于传统 FIGO 分期系统。

该研究通过系统描绘 GAC 的免疫抑制图谱，创新性地揭示了 TLS 在其中扮演的 “ 逆向 ” 免疫角色，并构建了可临床转化的预后模型。这一成果不仅深化了对 GAC 免疫逃逸机制的理论认知，更在临床层面为推进患者的精准风险管理和个体化免疫治疗研究奠定了重要基础。

浙江大学医学院博士生徐瑞怡、浙江大学医学院附属妇产科医院刘洪 医师 与 浙江省肿瘤医院朱滔主任 为本文共同第一作者， 山东齐鲁医院张青 主任 、 浙江大学医学院附属妇产科医院 吕炳建主任 和 浙江大学医学院附属妇产科医院汪辉教授为共同通讯作者。

原文链接：https://academic.oup.com/jnci/advance-article/doi/10.1093/jnci/djaf310/8300180

制版人：十一

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