十年顽疾终得愈！揭秘肠菌移植如何破解肠癌术后十年难题！

今年56岁的黄阿姨（化名）终于摆脱了困扰她十年的顽疾，而带来这一转机的，竟然是来自健康捐赠者的粪便。

黄阿姨是一名结肠癌术后患者，十年间每日腹泻多达5~8次，反复的皮疹、瘙痒与营养不良让她痛苦不堪。辗转多家医院，尝试各种药物无果后，她在市中心医院就诊，经过专家检查发现，她的肠道有害菌远超正常水平，结合其病史分析得出，这与她长期抗生素使用及化疗药物导致的肠道菌群失衡有关。经过多学科评估，专家建议她接受了一种特殊疗法——肠菌移植。

仅一个疗程，她的腹泻次数就从每日5~8次减少到1次，大便恢复正常，体重和营养指标明显改善，整个人精神焕发起来。

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便便的“逆袭”，从排泄物到治疗剂

在传统观念中，粪便是人体的排泄物，唯恐避之而不及。然而，在现代医学中，它却成为了一种珍贵的医疗资源。

肠道内寄生着数以万亿计的微生物，这些微生物共同构成了肠道菌群，它们影响着人体的消化、免疫甚至心理健康。

当肠道菌群失衡，可能引发多种疾病，而通过移植健康供体的肠道菌群来治疗疾病的方法，被称为菌群移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）或肠菌移植。

近年来，肠菌移植不仅在艰难梭菌感染等领域表现出色，更在肿瘤治疗中展现出惊人的潜力。一位8岁的白血病患儿琳琳在化疗后出现了严重的并发症——肠炎。

她腹泻、腹痛、发热和血便，身体状况急剧下降。在贵阳市妇幼保健院，医生们为她实施了洗涤菌群移植治疗。移植后3天，琳琳的症状就开始改善，一个月后，她的肠道菌群和免疫力都得到了恢复。

肠道菌群，肿瘤治疗的“幕后指挥家”

你可能想知道，肠道菌群究竟如何影响肿瘤治疗？科学家们发现，这些微小的生物在我们的体内扮演着 “幕后指挥家” 的角色。

肠道菌群能够调节人体免疫系统，影响肿瘤微环境。一项发表在《科学》杂志上的研究发现，某些肠道细菌可以增强免疫检查点抑制剂（一种免疫疗法）的疗效。

具体来说，肠道菌群通过多种机制对抗肿瘤：

调节肿瘤微环境：黏液真杆菌（Eubacterium limosum）是一种潜在的益生菌，研究发现它能够改变肿瘤微环境，增加TNF-α和INF-γ、CD8等抗肿瘤细胞因子的水平，同时降低IL-6、IL-10和TGF-β、CD4等促进肿瘤生长的因子。

产生抗肿瘤代谢物：这种细菌还能产生包括吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-乙酸（IAA）、L-精氨酸和丁酸在内的代谢物，这些物质在实验中都显示出抑制肿瘤生长的作用。

影响免疫细胞活性：研究发现，经过肠菌移植治疗后，患者肿瘤微环境中的CD8+ T细胞（一种能够杀伤肿瘤细胞的免疫细胞）水平显著提高。

竞争性抑制有害菌：罗斯氏菌属（Roseburia）和真杆菌属（Eubacterium）等健康菌群的丰度显著增加，可以占据有害菌的生存空间，减少如葡萄球菌属（Staphylococcus）和肠球菌属（Enterococcus）等可能促进癌症的有害菌数量。

肠菌移植能够突破免疫治疗耐药性

免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗的重要突破，但相当一部分患者会对这种治疗产生耐药性。科学家们开始探索是否可以通过改变肠道菌群来逆转这种耐药性。

一项名为MITRIC的临床研究正在评估肠菌移植对多种癌症患者的效果。招募至多 20 名接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗后病情进展的患者，这些患者将接受来自 ICI 有效患者（疗效持续 > 12 个月）的肠菌移植 (FMT)。符合条件的患者群体包括转移性黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC；PD-L1 表达 > 20%)、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌 (PD-L1 表达 > 20%) 以及微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的实体瘤。

初步结果显示，对于既往接受过大量治疗的患者，肠菌移植与免疫治疗的组合是安全可行的。

更令人鼓舞的结果来自另一项概念验证临床研究：在13例曾经对免疫治疗耐药的胃肠道癌症患者中，有6人（接近一半）在接受肠菌移植后，开始从免疫治疗中获益。

这表明，改变肠道菌群确实可能逆转对免疫治疗的耐药性。

典型病例：肠菌移植的成功实践

随着研究的深入，肠菌移植在肿瘤治疗中的应用案例越来越多。除了前文提到的黄阿姨和琳琳，还有许多患者从这种新颖的治疗中受益。无癌家园小编在此整理了肠道群移植（FMT）在辅助抗癌方面的三个具有代表性的病例与研究，它们以真实的数据展示了这一新锐疗法的潜力。

01

晚期肠癌患者的“绝地反击”

一位57岁的中国男性被诊断为IVb期错配修复充分（pMMR）、微卫星稳定（MSS）的晚期结直肠癌，并已出现肝转移。这类癌症通常对免疫疗法反应不佳，治疗前景一度非常黯淡。

在经历常规化疗因严重副作用被迫中止后，他接受了一种全新的联合治疗方案：口服肠菌移植（FMT）胶囊，并联合使用替雷利珠单抗（抗PD-1药物）和贝伐单抗（抗VEGF药物）。

治疗结果令人振奋：

肿瘤标志物显著下降：癌胚抗原（CEA）从治疗前的30.1 μg/L降至4.3 μg/L；癌抗原19-9（CA19-9）从62.64 kU/L降至23.97 kU/L。

肿瘤大幅缩小：影像学检查显示，结肠原发肿瘤和肝脏转移灶均明显缩小，病情达到部分缓解（PR）。最终，肿瘤缩小至可以进行根治性手术的范围，并实现了病理完全缓解（pCR），即在手术切除的标本中已找不到存活的癌细胞。

患者第一、二、三次治疗后腹部轴位 CT 图像，显示病灶大小。

A. 结肠肿瘤；B. 淋巴结转移病变；C. 肝转移；CT：计算机断层扫描。

表 1. 不同治疗阶段后的肿瘤标志物水平。

CEA：癌胚抗原。CA19-9：癌抗原19-9。健康不吸烟成年人的CEA参考值低于3 μg/L。健康成年人的CA19-9参考值低于37 kU/L。

案例启示：该案例是全球首例经报道的、利用FMT联合免疫疗法成功治疗pMMR/MSS型晚期肠癌的典范，为这类“难治型”癌症患者开辟了全新的治疗思路。

02

肺癌与黑色素瘤的“群体突破”

这并非单个患者的故事，而是一项令人鼓舞的临床研究（NCT04951583）结果。该研究探索了肠菌移植（FMT）联合免疫检查点抑制剂（ICI） 对晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的疗效。

截图源自ESMO官网

研究中，40例患者（包括20例肺癌和20例黑色素瘤）在接受免疫治疗前，先通过口服胶囊进行了高剂量肠菌移植（HDFMT）。

研究据显示了卓越的疗效：

非小细胞肺癌组：客观缓解率（ORR）高达 77%。

黑色素瘤组：客观缓解率同样达到了 75%，并且其中有4名患者达到了完全缓解（CR），意味着影像学检查显示他们的肿瘤全部消失了。

案例启示：这项在2024年ESMO大会上公布的研究证实，FMT能够显著增强免疫疗法在两种不同癌症（肺癌和黑色素瘤）中的抗肿瘤活性，标志着微生物组疗法在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破。

03

肠菌移植让半数胃肠道肿瘤患者克服对免疫治疗的耐药

2024年8月14日，刊登在国际知名杂志《细胞宿主与微生物》上的一项韩国NCT04264975临床试验显示，在13例对PD-1抑制剂耐药的晚期胃肠道肿瘤患者中（包括4例转移性胃癌、4例肝细胞癌和5例食管鳞状细胞癌，患者中位年龄为60岁），通过肠菌移植结合纳武单抗治疗，有6例患者获得持续的微生物群变化和临床获益。其中1例患者部分缓解，5例患者保持疾病稳定，客观缓解率达到7.7%，疾病控制率达到46.2%。

值得一提的是，一例转移性肝细胞癌患者在接受肠菌移植后，肿瘤缩小了47.7%。由此能看出，肠菌移植能重构肠道菌群，增强机体免疫反应，达到显著的抗肿瘤效果。

04

粪菌移植逆转PD-1抗体疗效

2020年一项刊登在《Sience》杂志上的重磅研究结果证实：10例对PD-1治疗无响应的患者，接受了肠菌移植后，再接受PD-1的治疗，竟出现了神奇的逆转，两例晚期患者达到完全缓解！这项研究是全球首个肠便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验。

在这项I期临床试验中，受试者先口服抗生素清除自身肠道菌群，然后通过口服胶囊或肠镜注射，接受来自对PD-1治疗有效的"超级响应者"捐赠的粪菌样本，之后再次接受PD-1治疗。

1. 逆转免疫治疗耐药：10例患者中，有3例患者部分缓解，其中1例患者达到完全缓解，肿瘤全部消失。

2. 激活免疫反应：对治疗有响应的患者，其肿瘤内的免疫细胞浸润数量显著增加。

想寻求肠菌移植、γδT细胞疗法或NK、TILs、CAR-T等疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

肠菌移植该如何实现？

那么，肠菌移植究竟是如何实现的？这个过程其实远比想象中复杂和精密。

供体筛选是第一步，也是确保治疗安全的关键。供体必须经过严格的健康筛查，包括传染病筛查、遗传病评估和肠道菌群检测，确保捐赠的菌群健康且丰富。

合格的粪便样本需要经过精细处理，在专门的实验室内，技术人员会通通过离心、过滤等步骤，提取出“洗涤”后的纯净肠道菌群，去除食物残渣、杂质和潜在病原体。

最后的移植途径有多种选择：

结肠镜途径：通过结肠镜将菌液直接注入结肠，这是最常用的方法。

鼻饲管途径：通过鼻腔插入导管到达十二指肠或空肠，适合无法耐受结肠镜的患者。

灌肠途径：简单易行，但可能影响菌群存活率。

目前，肠菌移植已在85种疾病中得到应用，包括艰难梭状芽孢杆菌感染、溃疡性结肠炎、肿瘤免疫治疗及放化疗所致肠炎等。

除了上述提到的疾病外，肠菌移植还可应用于克罗恩病、功能性便秘、菌群紊乱相关腹泻、肝硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、多动症、糖尿病、肥胖症、脂肪肝、高脂血症等。若患者受到上述疾病的痛苦，有意向采用肠菌移植的方式改善生活质量，辅助治疗疾病，可以通过无癌家园医学部（400-626-9916）来提交患者病理报告来评估病情。

肠菌移植适合哪些类型的肿瘤患者？

一是对免疫检查点抑制剂原发性或继发性耐药的患者，希望通过粪菌移植逆转耐药状态；

二是标准治疗失败后的晚期患者，寻找新治疗选择；

三是遭受严重治疗相关肠道并发症的患者，需要改善生活质量；

四是一般状况尚可，PS评分为0~1分，预期寿命至少为3个月。

值得注意的是，患者是否适合接受粪菌移植，需要由专业医疗团队进行全面评估，包括病情、身体状况、既往治疗经历等多方面因素。

肠菌移植的安全性如何？有哪些风险需要考虑？

肠菌移植的安全性是我们最为关注的问题之一。根据现有临床研究，肠菌移植总体安全性良好。在非小细胞肺癌的一项研究中，治疗相关的不良事件主要与免疫治疗相关，肠菌移植本身仅引起1级不良反应（如轻度恶心、腹泻、腹胀和便秘）。

当然，风险也存在。主要包括需要确保供体粪便不含有病原体，防止感染传播；患者个体差异可能导致的不同反应；以及移植方式可能引起的不适。

目前，洗涤菌群移植新技术基于自动微滤机和反复离心加悬浮技术，可比传统徒手制备方法进一步降低发热、腹泻、腹痛等不良事件发生率，且不影响疗效。无癌家园合作的医疗机构都采用严格筛选的供体和先进制备技术，最大限度确保安全。

结语

肠菌移植作为癌症治疗的辅助手段，虽然仍处于研究阶段，但已经展现出巨大的潜力。它让我们重新认识到，那些被视为“废物”的便便中，竟隐藏着帮助我们抗击癌症的“秘密武器”。

随着更多大规模随机对照试验的开展，肠菌移植在癌症治疗中的地位将更加明确。或许在不久的将来，“便便移植”将成为肿瘤综合治疗的重要组成部分，为更多癌症患者带来生的希望。