上车走吧！铜死亡表型的研究方向

2022年3月，Science发表题为Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的研究，揭示了一种新的细胞死亡形式，即铜依赖性细胞死亡（称为铜死亡）。他们将Cuproptosis定义为一种非凋亡性细胞死亡途径，并证明铜与三羧酸 (TCA) 循环的脂酰化成分结合；然后这些与铜结合的脂酰化线粒体蛋白的聚集和随后的 Fe-S 簇蛋白丢失引发蛋白毒性应激和一种不同形式的细胞死亡。

作为一种重要的辅助因子，铜稳态对于各种生理过程至关重要。细胞内铜生物利用度失调可诱导氧化应激和细胞毒性。尽管细胞死亡形式有多种，如细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡，然而，铜过量引起细胞毒性的现象尚不清楚。关于铜离子导致细胞死亡的确切机制，已经提出了几种假设，包括诱导细胞凋亡、不依赖于半胱天冬酶的细胞死亡、诱导活性氧和抑制泛素-蛋白酶体系统等。然而，铜诱导细胞死亡的确切机制仍需进一步阐明。

细胞间铜浓度对细胞活性的影响表明，细胞只有在极窄的铜离子浓度（a）的合适范围内才能保持其生物活性。Elesclomol 是一种铜离子载体，可将铜运送到细胞中。FDX1 编码还原酶以将Cu2+还原为Cu+，并且是依来氯酚的直接靶标。DLAT是脂酰化的蛋白靶标，涉及介导碳进入 TCA循环。FDX1促进了 DLAT脂酰化，Cu+增强了脂酰化蛋白的聚集和铁硫簇蛋白的减少，从而引发蛋白毒性应激和细胞死亡 ( b )。

这项研究开启了一条令人耳目一新的细胞死亡途径。铜死亡的发现通过充分利用铜的病理生理作用，为抗肿瘤治疗提供新途径。经过一系列安全性和有效性测试，铜死亡转化医学可能成为临床应用的潜在候选者，不仅适用于遗传疾病，更重要的是，适用于各种人类癌症。

我们查询PubMed发现，铁死亡相关论文已经破2千，共2199篇。截止查询时间（2025年11月19日），2025年已发表铁死亡相关论文819篇。整体来说，铜死亡领域在许多方面仍处于起步阶段。大家似乎都在努力寻找铜死亡相关的潜在课题。

目前铜死亡并不是公认的细胞死亡模式，仍需在以下几个方面开展研究。(1) 铜死亡在癌症中的分子机制需要充分证实。在Science文章中，作者只在非小细胞肺癌等少数肿瘤中进行了验证，其他肿瘤中的情况尚不清楚。(2) 人类不同肿瘤类型中脂酰化蛋白丰度和呼吸模式存在差异，这是开展铜死亡研究的基础之一。通过分析铜死亡相关基因在肿瘤中的表达差异及其对预后的影响，从而开展更深入的铜死亡相关研究。(3) 这项研究启发我们进一步探索其他金属的细胞毒性，比如镁离子、锌离子等。

王东院士团队等利用CRISPR文库筛选，发现！从表型到模型，论证有理有据！复旦大学团队在Cancer Cell杂志发表题为Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis的研究论文，探讨，为癌症治疗提供新的视角。则揭示铜代谢与造血的关系。因此，铜死亡，铜科学，仍然值得做！