Cancer Cell！胶质瘤逃逸新靶点

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，也是中枢神经系统癌症相关死亡的主要原因，其浸润局限于中枢神经系统，肿瘤微环境对其生存和进展至关重要。2025年8月，陆军军医大学西南医院于Cancer Cell 发表题为 Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression 的研究论文，聚焦胶质母细胞瘤与神经回路的互作揭示了长距离胆碱能输入通过特定机制促进GBM进展，同时提出针对性治疗方向。

神经胶质瘤细胞并非被动存在，而是主动参与神经回路，通过复杂的神经元-胶质瘤互用以促进肿瘤生长。既往研究表明，神经元活动可通过多种因子驱动胶质瘤发生和侵袭。近年研究发现局部谷氨酸能神经元-胶质瘤突触通过电化学信号参与GBM发生、生长和侵袭。但长距离神经回路（尤其是不同神经递质系统）如何调控GBM、整体神经元-胶质瘤连接架构如何，以及是否存在可靶向的长程信号通路，这些关键问题尚未明确。

关键发现1：绘制全脑神经元-GBM连接图谱，揭示“空间-递质”特异性规律

Figure 2.通过单突触狂犬病毒示踪技术，对移植到小鼠不同脑区患者来源GBM细胞进行全脑输入，发现连接存在严格de 空间-递质对应关系。① 局部输入以谷氨酸能（兴奋性）为主，例如前额叶GBM的同侧扣带回输入中，多数与兴奋性神经元标志物CamKII共标；②长程输入中的神经递质类型多样（胆碱能、去甲肾上腺素能等），无论GBM移植到哪个脑区、来自哪类患者，均能检测到长程胆碱能连接，提示其可能是GBM的核心调控通路。

关键发现2：长程胆碱能输入通过CHRM3受体驱动GBM进展，且具有回路特异性

（Figure 4）

1. 功能验证：通过基因消融（敲除DBB胆碱能神经元的ChAT酶，阻断乙酰胆碱合成）、突触释放抑制（表达破伤风毒素阻断神经递质释放）等手段，发现减少胆碱能输入会显著降低GBM增殖、缩小肿瘤体积并延长小鼠生存期；反之，化学遗传学激活DBB胆碱能神经元则会加速GBM进展。

2. 分子机制：GBM细胞表达多种乙酰胆碱受体，但仅敲除毒蕈碱受体CHRM3（而非烟碱受体如CHRNA1、CHRNB1）会完全阻断乙酰胆碱的促瘤效应；且TCGA数据库显示，GBM患者中CHRM3高表达与预后差显著相关，证实CHRM3是胆碱能信号促瘤的关键受体。

3. 回路特异性：若将GBM移植到无基底前脑胆碱能直接输入的延髓区，即使激活DBB胆碱能神经元，也无法影响GBM生长——说明胆碱能信号的促瘤作用依赖直接神经连接，并非全身效应。

关键发现3：胆碱能与谷氨酸能信号“协同促瘤”，联合阻断效果叠加，Fig6

1.钙信号层面：激活胆碱能受体（用CHRM1/3激动剂西维美林）或谷氨酸能受体，均会增强GBM细胞的钙瞬变；而两者联合激活时，钙瞬变频率和幅度呈“叠加效应”，提示了两种信号会协同提升GBM的钙活性（钙信号参与驱动脑肿瘤生长）；

2.转录层面：谷氨酸能信号主要引发GBM短期（3h）转录变化（如钙信号、即刻早期基因激活）；胆碱能信号会诱导长期（24h）转录调控（如神经母细胞增殖相关基因），两者作用时序互补；

3.治疗意义：联合使用CHRM3敲除与谷氨酸能受体抑制剂（如perampanel），其抑瘤效果显著优于单独治疗，证实了两种通路“非冗余且可协同靶向”。

这篇研究首次明确长距离胆碱能回路是GBM的保守调控通路，绘制神经元-GBM的全脑连接图谱，揭示CHRM3是关键促瘤受体，并证实胆碱能+谷氨酸能通路联合阻断及老药东莨菪碱的潜在治疗价值，为胶质瘤提供新的靶点和临床转化方向！