未知死，焉知生？—— 袁钧瑛谈“细胞死亡” | 锚点

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INTERVIEW

《论语》里有句名言：未知生，焉知死？不过在某种意义上来看，孔子的这句话已经过时了。现代生物学发现，细胞死亡对于人类生存具有出乎意料的意义。

细胞为什么会死亡？这似乎不该是个问题，细胞当然是因为身处不利环境才不得不死。但真实情况并非如此。很多时候，细胞死亡是由内在机制安排好的，这样的死亡也被称为程序性细胞死亡（PCD）。

当学界主流仍致力于研究如何让细胞不死时，有位科学家早已深入探索“细胞怎么死”的问题，揭示细胞死亡与人类疾病的关联。她就是细胞死亡研究领域的一位领军人物、中国科学院外籍院士、美国科学院院士袁钧瑛教授。目前，袁教授是中国科学院上海有机化学研究所（下文简称“中国科学院上海有机所”）生物与化学交叉研究中心主任。

袁教授在博士期间的研究成果帮助其导师罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）收获2002年诺贝尔生理学或医学奖。独立开展工作后，她又取得许多重要成果。她证明半胱天冬酶这一蛋白酶分子介导哺乳动物细胞的凋亡，还发现了哺乳动物细胞中调控程序性坏死（Necroptosis）的基因以及可抑制细胞坏死的小分子。

袁教授的工作不仅让我们对生物学基本原理有了更深刻的见解，更勾勒出无限可能的应用前景，例如开发针对各种疾病的治疗方法，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症以及渐冻症等。可以这么说，细胞死亡现已是生物学中最热门的领域之一，而从生物学视角看，孔子的名言可以反过来说：未知死，焉知生？

袁钧瑛

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任

Q：您曾撰写综述文章系统总结了细胞死亡的机制。我读到有三种主要的死亡机制：凋亡、焦亡和坏死。可以聊聊它们的含义吗？

A：

凋亡和焦亡都是半胱天冬酶介导的细胞死亡。

绝大多数发育过程中的细胞死亡都是凋亡。这是一种很“干净”的死亡——细胞死了，马上清除。凋亡的时候，细胞会皱缩。当年我获得的一个重要发现就是正常细胞变成凋亡小体的生化反应过程。

我们发现半胱天冬酶一旦活化，就会切割细胞内很多蛋白质，造成细胞膜起小泡，变得不完整。周边其他细胞看到这个起泡的异常细胞，会把它“吃”掉。这相当于一个信号，指示机体清除将要死的或者已经死了的细胞。

如果少了这个关键过程，你可以想象，异常细胞一旦破掉，里面“五脏六腑”流得到处都是，就会造成炎症反应。而低程度的炎症反应实际上是人体衰老的最主要特征之一，是造成各种衰老相关疾病的最主要机理，比如癌症、神经退行性疾病、关节炎和肠炎等。

焦亡是另一种情况。当动物受到病菌侵染时，机体组织会产生大量炎症因子。在这种情况下，半胱天冬酶也会被活化。太多半胱天冬酶被活化，就会切割成孔蛋白Gasdermin D，导致细胞形成大量孔洞。如此一来，细胞就死掉了。这一程序性死亡过程称为焦亡，由大量病菌感染造成。

坏死指程序性坏死，机制上是不依赖半胱天冬酶活性的一种细胞死亡方式，但也是受基因调控的。我们的发现打破了“细胞坏死是被动、无序的损伤性死亡”的认识。

Q：上述三种死亡机制都可以归于程序性细胞死亡，对吧？可以再深入介绍一下程序性细胞死亡与非程序性细胞死亡的概念吗？

A：

没错，可以这么说。区分程序性与非程序性的核心标志很简单，就看它是“活化”还是“抑制”。程序性细胞死亡的原因是细胞死亡的机器被活化了，即“自毁”开关被打开了。非程序性细胞死亡则是因为细胞存活的关键机理受到破坏，它是个抑制性的过程。

Q：那是不是可以这么理解，细胞里本就有个自毁机制，程序性细胞死亡就是以种种方式去激活该机制，非程序性细胞死亡相当于直接把细胞给砸了？

A：

大致可以这么理解。细胞死亡其实是个非常重要的质控系统。我们体内每天产生几十亿甚至上百亿个细胞。它们如果不经过严格质检，就可能转化成癌症。癌症出现的一个重要先决条件，就是细胞死亡这个质检系统出问题了。这导致细胞漏过质检，向癌症转变。也就是说，很多疾病都源于程序性细胞死亡太多或太少。

Q：太少的典型就是癌症，细胞老也不死，总在扩张。死太多的情况就是各种神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病和渐冻症。那么，细胞死亡是如何发展为一个独立研究领域的呢？

A：

这要从1980年代初说起。那时科学界已经发现，在动物发育过程中，有很多神经细胞会死掉。那是正常的细胞死亡。当初我在哈佛医学院神经生物学系读研究生，了解到这个情况后，就觉得很不可思议：为什么正常发育过程中会有如此之多的神经细胞死亡？

当时学界的关注点是怎么让这些神经细胞不死，很少有人研究神经细胞是怎么死的。而我的想法是，发育过程中的现象理应都受基因控制，怎么会出现不受基因控制的细胞死亡呢？我就在哈佛找了一圈，发现没有实验室探究细胞死亡问题。

一个偶然的机会，我听到霍维茨，也就是我后来博士阶段的导师介绍：在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的发育过程中，有131个细胞会死亡。这个现象不存在任何个体差异，时间和位置都一致，这提示，细胞死亡确实受遗传控制。那么也就提出了一个问题：基因怎么控制发育过程中的细胞死亡？

Q：人们很早就发现了程序性细胞死亡现象，典型案例就是蝌蚪变青蛙的过程中尾巴会消失。

A：

科学家后来知道这也是一种受遗传控制的凋亡，而且涉及信息素。蝌蚪到青蛙的“变态发育”过程中，它体内的某些荷尔蒙（主要是甲状腺激素）水平升高，激素升高的情况会“告诉”幼体的细胞：“你该死了。”幼体的细胞死亡了，成体就可以发育。

而在秀丽隐杆线虫发育过程中，那131个细胞的死亡各自发生于不同的时间和地点，因此它不是受信息素控制的过程，而是细胞内部基因活化的结果。

Q：原来还有这么细致的区别。蝌蚪尾巴消失，是因为有激素传递信号，所以细胞在同一时间一起死，但线虫体内的131个细胞各有各的死亡安排。

A：

是的。我读研究生时做的第一个课题就是搞清楚线虫发育过程中体内细胞的死亡究竟由自己控制还是受外部指挥。答案是它自己控制的。后来我又发现了线虫体内第一个控制细胞死亡的分子机器。那时候就定义了程序性细胞死亡。

Q：“程序性细胞死亡”一词实际上很早就有了，而您通过线虫模型第一次把它的分子机理搞清楚了，对吗？

A：

对的。秀丽隐杆线虫是个非常好的遗传模型，因为它每一代会产生三百多个子一代。子一代数量多，就比较容易做遗传谱系研究；而且它一代的发育时间只需要四天，研究者很容易就能找出遗传突变体。

Q：您后来独立带研究团队，又做出更加重要的成果。这个成果具体是什么？

A：

读完博士，我就从事博士后研究了。这期间做什么课题呢？其实方方面面我都考虑过。线虫毕竟是个很原始的生物体，那时候我已经发现了CED-3和CED-4蛋白序列——二者都是线虫体内调控细胞凋亡的关键蛋白。所以我想看看：哺乳动物细胞里有没有这两种蛋白的同源基因？如果有，在发育过程中，这些基因会不会调控哺乳动物的细胞死亡？但很有意思，当时我找了一圈，也没见有人研究哺乳动物的细胞死亡。

Q：为什么会这样呢，是因为缺乏技术手段吗？

A：

我认为，大家那时候还没意识到细胞死亡过程有多么重要。

一个偶然的机会，我认识了麻省总医院（MGH）的马克·费什曼（Mark Fishman）。马克给了我一个机会，让我成立自己的实验室。这从全世界范围来看都很少见——一个刚刚获得博士学位的人能建立自己的实验室。更神奇的是，我实际上都没做过哺乳动物细胞实验，以前研究的全是线虫。

我觉得对我来说，技术不是问题，这很容易学。三年过去，我们已经在《细胞》和《科学》杂志上各发表了一篇论文。我们发现了哺乳动物细胞里调控凋亡的基因，也就是半胱天冬酶基因。

Q：如果没有当初研究线虫的经历，您是不是也就没法儿研究哺乳动物了，因为不知道具体要找什么。而在已经锁定线虫CED-3和CED-4蛋白序列的基础上，您再去哺乳动物细胞里找它们的同源物，是不是就水到渠成了？

A：

听上去一切都顺理成章，其实当初做这个是冒着极大风险的。因为没有任何证据证明线虫的程序性细胞死亡在哺乳动物身上也存在。二者完全脱节，我们完全不知道哺乳动物的细胞死亡是不是受控制的，是怎么受控制的。

Q：您是怎样在哺乳动物中发现调控程序性细胞死亡的基因的？

A：

我们研究了很多不同的组织，结果发现，人类胎盘里的程序性细胞死亡现象最多见。我生女儿的时候，就把自己的胎盘给保留了下来（对话双方笑出声），留着做研究。后来我们又发现，半胱天冬酶在人的基因组里有别的同源基因——胎盘里特别多！

Q：所以你们的分析方法，其基本思路就是从人类基因组中找类似的基因，对吧？后来找到的目标有多么类似呢，是完全一样的吗？

A：

相似性大概在20%左右。极具说服力之处在于，它的酶活性中心一模一样。最初我们只是出于好奇心，想要了解哺乳动物细胞有没有能调控自身坏死过程的分子机理，结果还真给发现了。这可以说是开创了哺乳动物细胞凋亡的研究。后来很多人都开始研究调控凋亡的基因。

Q：您的导师霍维茨以及另外两位科学家悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）和约翰·苏尔斯顿（John E. Sulston）共同获得了2002年诺贝尔生理学或医学奖。可以聊聊他们的诺奖成果吗？

A：

布伦纳发现了秀丽隐杆线虫可作为非常理想的生物研究体系。苏尔斯顿的核心贡献是绘制了线虫的细胞谱系图。霍维茨发现了程序性细胞死亡的机制。其实，这里头有一半都是我做的工作。

霍维茨曾在接受采访时如此说道：“她（袁钧瑛）的这些发现是我获得2002年诺贝尔奖的主要原因。”

Q：我看到您的主页还提到一件很有意思的事情：您曾两次被诺贝尔奖委员会请到斯德哥尔摩作报告。这是个什么活动？

A：

诺贝尔论坛每年会请某一领域内四名未来有望拿诺贝尔奖的学者去做报告。第一次去的时候，我还没到35岁。那个阶段我在《细胞》和《科学》杂志上各发表了一篇论文，发现了半胱天冬酶，所以受到邀请。我当时真不了解那个论坛是干嘛的（笑出声）……

后来我们在2005年又发现了程序性坏死。

Q：那您觉得自己有没有可能得诺贝尔奖？

A：

我不会想这种问题。（对话双方都哈哈大笑）

我觉得对我来说，这种问题不重要。每个人走的路，应该按照自己喜欢的方式走。你不能以最后可以发展到什么程度，或者赚多少钱，来衡量自己的选择。这是我一直在做的事情，我走的每一步，我收获的科研发现，都与我所做的非常冒险的决定相关。如果我没做那样冒险的研究选择，肯定也不会有那样的发现。

Q：您在哈佛大学的职业生涯特别简单，博士毕业以后唯一工作单位就是哈佛大学，在那里一直做到了荣誉教授。而在2020年，您选择回国工作。为什么会做出这个选择？

A：

发展到一定程度后，我觉得碰到天花板了，是时候做出改变了。我特别想跟有机化学家进一步合作。

回国之后，我感到空间开阔了许多，也有一些重大项目的合作，特别是与中国科学院上海有机所马大为老师的合作。马老师主要研发新的合成方法。我觉得在探索问题方面也有了很多自由度。

Q：各个不同的领域，各种不同的维度，都可以发生交叉。

A：

对的。我觉得生命科学正经历一场重大变革。从疾病机理的鉴别发现，到各种新药的研发，再到药物递送方法的创新，都在非常快速地发展。这是个非常好的时代。

作为一个从事基础研究的科学家，我想继续带领学生，培养学生在基础研究方面有所发现。我们也都希望，我们的基础研究发现能够转化为治疗人类疾病的新药。

中国的生命科学领域发展得很好，但并不平衡。有些区域非常强，另一些就有不足。我经常讲一个例子：为什么美国波士顿的医学研究一直以来都那么出色？看看哈佛医学院周围，不到1平方公里的范围内，聚集了几万人，都在做同一件事。他们之间的交流与合作，推动了基础科研的发展，也促进了科研成果的转化以及相关企业的诞生。

在这方面，目前中国任何一个地方都与波士顿有差距。

我认为就是所谓的“临界质量”还不够。我希望能在中国科学院上海有机所的生物与化学交叉研究中心做这方面的努力。虽然我们没有几万人聚一起，达不到那么大规模，但从我们中心的层面来说，实际上所有人都在进行一种有组织的研究。

我们招募的人才，不仅要具备很好的基础，还要有跟我们的研究相关的专业背景。这样我们就能在一栋楼里达成“临界质量”。研究某个问题所需的专长，都可以从这栋楼里找到。

对于年轻人成长和基础科学发展而言，我觉得这大有好处。

Q：我们的节目叫作《锚点》，就是要告诉大家，未来科技进展的一个个锚点在何处。您可否提出一个关键词，一个亟待解决的问题，作为下一个锚点？

A：

对我们来说，那肯定是细胞死亡。

Q：我觉得很有意思。您研究细胞死亡四十多年了，为什么现在还认为它是下一个锚点？

A：

正如我之前介绍的，我们研究细胞死亡机理——从一无所知地探索线虫开始，做到了哺乳动物，又从凋亡研究到坏死。现在的问题是，这些细胞死亡形式究竟与人类疾病有什么关联？这是我们过去二十年一直关注的问题。

我们在开始研究凋亡的时候，开发出了很多凋亡抑制剂。但这些凋亡抑制剂的成药性很差，会被肝脏迅速消解。不过有一种激酶，也就是RIPK1，具备很理想的靶向性，可以开发用作专一性的抑制剂，因此我们对RIPK1抑制剂抱有很大期望。

我们最近的一项工作发现：糖尿病中，由某个特定基因导致的血管损伤，从机理层面来看，是由RIPK1被激活造成的。我们可以用RIPK1抑制剂来治疗此类糖尿病。我们也希望未来能推进更多这样的研究可能，希望所做的工作能对人类有帮助。

袁岚峰

《锚点》科学对谈人

-本文刊载于《世界科学》杂志2025年第11期“锚点”专栏；该专栏由《世界科学》编辑部和东方卫视《锚点》节目组联合开发，节目原题为《未知死，焉知生？》-

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