罕见反应，登上Nature大子刊！

把杂原子插入饱和碳碳单键

在药物化学中，通过单原子修饰对有机分子进行精准编辑是一项关键能力，然而，尽管已有研究实现了杂原子插入不饱和芳香环的双键中，但对于化学惰性的碳–碳单键的杂原子插入反应仍极为罕见。传统氧化反应大多仅在分子外围引入极性基团，而能够将杂原子直接嵌入有机分子碳骨架的可靠方法寥寥无几，例如Baeyer–Villiger氧化和Beckmann重排等经典反应。饱和C–C键因其高方向性和化学惰性，难以在温和条件下被选择性氧化，尤其是在复杂药物分子中，这限制了其进一步功能化的发展。

近日，威斯康星大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon课题组提出了一种光化学策略，实现了氧原子向碳–碳单键的形式迁移。该策略利用铜(II)盐诱导醇邻位碳–碳键发生光致均裂，并通过后续氧化偶联反应，将生成的有机自由基中间体转化为含氧杂环或醚类结构。该方法不仅适用于环状醇底物，实现氧原子插入饱和碳环，还可拓展至线性醇，将羟甲基官能团置换为甲基醚，展现出广泛的底物适用性和操作简便性。相关论文以“Oxygen migration into carbon–carbon single bonds by photochemical oxidation”为题，发表在Nature Synthesis。

研究团队基于配体-金属电荷转移光化学设计了该反应。如图1所示，饱和环醇与铜(II)盐在吡啶和异丁腈存在下，经427 nm光照激发，形成光活性铜醇盐配合物。LMCT过程生成高反应性的烷氧自由基，进而引发不可逆的β-断裂，开环后的自由基中间体被铜(II)氧化为羰基化合物，随后发生分子内环化形成氧离子，并被外源性亲核试剂捕获，最终实现氧原子的迁移和环的扩张。

图1 | 通过配体-金属电荷转移策略开发杂原子插入反应。 a. 用于外围和骨架修饰的C–H和C–C官能化反应。 b. 芳烃杂原子插入的代表性实例。 c. 氧插入反应的设计概念。 d. 环状与无环底物中氧插入的通用示意图。TBS：叔丁基二甲基硅基；LMCT：配体-金属电荷转移；Nuc：亲核试剂。

图2详细展示了该反应在环状醇底物中的适用范围及条件优化结果。在最优条件下，环戊醇衍生物可高效转化为六元环醚，并可通过后续酸催化反应实现对乙氧基的多样化修饰，如还原、水解、烯丙基化、烷基化和氰化等，产率高且非对映选择性优良。研究还发现，该反应对芳环上不同电子效应和取代模式的底物均具有良好的兼容性，包括含氨基、烯丙基等官能团的复杂分子，并成功应用于雌激素衍生物和NK1受体拮抗剂类似物的后期骨架编辑。

图2 | 氧原子迁移进入碳环骨架的反应范围。 a. 饱和环状骨架的反应优化。 b. 缩醛的多样化修饰。 c. 环状醇底物的适用范围。 d. 直接亲核捕获中不同亲核试剂的适用范围。所有反应均在0.20 mmol规模下进行，在氮气氛手套箱中制备，并用两盏427 nm Kessil灯照射，辅以冷却风扇。AY：以CH₂Br₂为内标的核磁共振测定产率；IY：分离产率；d.r.：非对映体比例。

为了深入理解反应机制，研究团队进行了系统的光谱学、实验和理论计算研究。图3中的紫外-可见光谱滴定实验证实了光活性铜配合物的形成，随着环戊醇浓度增加，吸收带红移至可见光区，支持了LMCT过程的发生。此外，通过使用顺反异构的环戊醇底物进行反应，发现二者最终生成同一非对映异构体，表明β-断裂步骤不可逆。密度泛函理论计算进一步揭示了反应更倾向于经历“先氧化后环化”的路径，即自由基中间体先被铜(II)氧化为碳正离子，随后快速环化，这一路径能垒低，与实验中观察到的快速反应动力学相符。

图3 | 机理研究。 a. 使用Cu(OTf)₂、吡啶和逐渐增加底物1的用量进行的紫外-可见光谱滴定研究。 b. 从底物1和顺式-1出发研究键断裂的可逆性。RSM：通过¹H NMR分析测得的未反应原料。 c. 左：氧化环化的两种可能途径假设；右：自由基环化和离子型环化路径的计算势能面。INT：中间体；TS：过渡态；DFT：密度泛函理论。

研究还进一步将这一策略拓展至线性醇底物，实现了功能基团的原子置换。如图4所示，在甲醇作为亲核试剂的条件下，2-苯基乙醇可转化为其位置异构的甲基醚产物，实现了分子极性和氢键能力的微调，而分子骨架基本保持不变。该反应对不同取代的芳环、杂环以及复杂药物分子衍生物如氟比洛芬和非诺洛芬等均表现出良好的适用性，展现出在药物先导化合物优化中的潜在应用价值。

图4 | 官能团置换的反应范围。 a. 左：无环骨架中氧插入的反应设计；右：无环饱和骨架中氧插入的反应优化。 b. 甲醇捕获的典型实例。 c. 使用更大烷基醇进行捕获的实例。所有反应均在0.30 mmol规模下进行，在氮气氛手套箱中制备，并用两盏427 nm Kessil灯照射，辅以冷却风扇。DMAP：4-二甲氨基吡啶。

综上所述，本研究开发了一种基于LMCT光化学的碳–碳单键氧插入策略，实现了对饱和碳环和线性醇的高效骨架编辑与功能基团置换。该方法无需强氧化条件，对多种敏感官能团具有良好耐受性，为药物化学中快速构建结构多样性分子库提供了新工具。未来，LMCT活化策略有望为解决C–C键选择性功能化中的反应性与选择性挑战提供新思路，推动更多新型原子插入反应的设计与开发。