免疫逃逸新型驱动因素！南方医科大学南方医院：克服肿瘤免疫耐药性的精确治疗策略

【导读】肌层浸润性膀胱癌（MIBC）因其高度侵袭性和转移潜能对患者生存构成严重威胁。尽管免疫疗法已彻底改变了 MIBC 的治疗策略，但免疫逃逸仍是限制治疗效果的主要障碍。

近日，南方医科大学南方医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“MCUB Inhibits PRKN-Dependent Mitophagic Degradation of PD-L1 to Promote Immune Evasion in Bladder Cancer”，该研究中，研究人员对MCUB在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）免疫逃逸中的作用进行了探究。通过总体 RNA 测序、单细胞 RNA 测序和蛋白质组学分析发现，从正常组织到 MIBC 组织，MCUB 的表达呈逐渐上升趋势，并且 MCUB 表达与 PD-L1/PD-1 信号通路以及不良预后之间存在显著的正相关关系。空间转录组学和临床组织染色证实了 MCUB 与 PD-L1 的空间共定位。功能实验表明，MCUB 通过抑制 PRKN 依赖性线粒体自噬来减少 PD-L1 蛋白的溶酶体降解，从而稳定 PD-L1 蛋白。这项研究确定了 MCUB-PRKN-PD-L1 轴是 MIBC 免疫逃逸的一个新驱动因素，并提出靶向 MCUB-PRKN 相互作用可能是一种精确的治疗策略，以克服免疫耐药性，同时对正常组织的毒性最小。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514764

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）：治疗困境、ICIs应用现状与免疫逃逸机制探索需求

01

膀胱癌（BCa）是全球最常见的恶性肿瘤之一，2022 年全球报告约有 614，000 例新发病例和 220,000 例死亡病例，在男性癌症中排名第九。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占所有膀胱癌病例的 20% 至 25%，具有高度侵袭性和转移潜能，五年生存率低于 50%，远低于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。MIBC 的标准治疗包括手术、化疗和放疗。然而，高复发率和不良预后促使人们寻找新的治疗策略。免疫检查点抑制剂（ICIs），如帕博利珠单抗和阿特珠单抗，已改善了晚期 MIBC 患者的治疗结果。例如，帕博利珠单抗在晚期尿路上皮癌二线治疗中的客观缓解率（ORR）为 21%，部分患者获得了更长的总生存期（OS）。然而，ICIs 的总体缓解率仍仅为 20% 至 30%，这在很大程度上是由于免疫逃逸机制所致。因此，揭示免疫逃逸的分子机制对于优化 MIBC 的免疫治疗至关重要。

MCUB 敲低增强抗肿瘤免疫并提高 PD-1 阻断疗效

02

为了评估 MCUB 对体内肿瘤生长和免疫反应的影响，研究人员建立了免疫功能健全的肿瘤模型。在 MCUB 敲低组和抗 PD-1 单药治疗组中，肿瘤重量显著降低，而联合治疗组中肿瘤重量进一步减少。结果表明，MCUB 敲低抑制了肿瘤进展，并提高了 PD-1 阻断的疗效。

研究人员还通过流式细胞术分析了免疫细胞的组成。结果表明，MCUB 敲低导致 CD8⁺ T 细胞浸润增加，细胞毒性 CD8⁺GZMB⁺亚群频率升高，以及 CD8⁺PD-1⁺细胞的耗竭比例降低。在抗 PD-1 单药治疗组中也观察到了类似的免疫景观重塑。尤其是，MCUB 敲低与 PD-1 阻断的联合治疗进一步增强了细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的浸润，并减少了 T 细胞的耗竭。这些发现表明，MCUB 抑制重新编程了免疫微环境，并增强了免疫检查点疗法在膀胱癌中的疗效。

为了进一步探究 MCUB 在免疫治疗中的临床相关性，研究人员对接受抗 PD-L1 治疗的膀胱癌（BCa）患者 IMvigor210 队列进行了分析。研究发现表明，尽管 MCUB 通过稳定 PD-L1 促进免疫逃逸，但 MCUB 高表达的患者对 PD-L1 信号的依赖性更强，从而表现出对 PD-L1 阻断的敏感性增加。

MCUB 敲低增强了抗肿瘤免疫并提高了 PD-1 阻断的疗效

结论

03

本研究将 MCUB-PRKN-PD-L1 轴定义为MIBC免疫逃逸的关键通路。敲低 MCUB 可增强抗肿瘤免疫并提高对抗 PD-1 治疗的反应性。靶向 MCUB可能克服免疫治疗耐药性，同时将脱靶毒性降至最低。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514764

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