上海
【导读】缺氧是实体瘤的一个显著特征，并导致癌症的葡萄糖代谢重编程。然而，胰腺癌（PC）中与缺氧相关的 circRNA 编码的蛋白质仍未得到充分表征和理解。
近日，重庆大学附属人民医院/重庆医科大学研究团队合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“A novel protein cPFKFB4 encoded by hsa_circ_0065394 strengthens PKM2-mediated glucose metabolic reprogramming to facilitate pancreatic cancer progression under hypoxia”的研究论文，本文中，研究人员发现cPFKFB4 蛋白通过调节 PKM2 介导的糖酵解促进缺氧条件下胰腺癌细胞的增殖和转移。本研究结果不仅为缺氧、葡萄糖代谢重编程与胰腺癌之间的相互作用提供了新的视角和有价值的见解，还为胰腺癌的治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02500-w
胰腺癌：缺氧微环境如何驱动恶性进展与生物标志物探寻
01
胰腺癌（PC）是消化系统中一种极其恶性的肿瘤，据美国癌症协会估计，2024 年美国将新增约 66440 例病例，并有 51750 人因此死亡。尽管近年来肿瘤相关诊断和治疗技术取得了显著进步，但胰腺癌患者的预后并未得到显著改善。更糟糕的是，其五年总体生存率仍普遍维持在约 10%。这与胰腺癌复杂的分子机制、不明显的症状和体征以及相对有限的治疗选择密切相关。因此，深入研究影响胰腺癌发生和发展的分子机制，以及探索潜在的生物标志物和治疗靶点，具有重大的科学意义和临床价值。
大多数实体瘤的缺氧微环境是其显著特征，这源于肿瘤细胞的不受控制增殖以及肿瘤血管系统的畸形，这些因素共同导致了肿瘤微环境中的缺氧状态。胰腺癌是一种低血管肿瘤，具有明显的缺氧特征，其癌组织中的平均氧分压仅为 0 - 5.3 毫米汞柱，明显低于正常相邻组织的 9.3 至 92.7 毫米汞柱。正如研究结果所表明的那样，缺氧不仅通过诸如氧化还原平衡维持、自噬激活、表观遗传调控和缺氧诱导因子等多样机制介导胰腺癌细胞对肿瘤缺氧微环境的耐受性，而且还驱动胰腺癌细胞的多种恶性生物学行为，这成为胰腺癌预后的自主预测指标之一。因此，从肿瘤缺氧微环境的角度分析调节胰腺癌恶性进展的分子机制，将为探索胰腺癌的特异性生物标志物以及开发有效的分子靶向药物提供新的见解。
在缺氧条件下，cPFKFB4 通过 PKM2 增强胰腺癌细胞的恶性表型
02
葡萄糖代谢的重塑是调节恶性肿瘤生长和侵袭的一个重要因素。基于此，研究人员假设 cPFKFB4 可能通过影响 PKM2 介导的糖酵解来加速胰腺癌细胞的恶性表型。为此，研究人员进行了 cPFKFB4 和 PKM2 之间的挽救实验。体外细胞增殖实验表明，在低氧条件下，PKM2 敲低消除了 cPFKFB4 对增殖的促进作用；相反，PKM2 表达上调抵消了 cPFKFB4 敲低对增殖的抑制作用。同样，在迁移和侵袭实验中，PKM2 敲低阻碍了 cPFKFB4 过表达诱导的胰腺癌细胞迁移和侵袭能力的变化。相反，PKM2 过表达抵消了 cPFKFB4 敲低所引发的变化。总之，这些发现表明 cPFKFB4 的致癌作用依赖于 PKM2，它是糖酵解代谢的关键调节因子。
cPFKFB4 通过 PKM2 促进体内 PC 细胞生长
03
为了进一步阐明 cPFKFB4 是如何通过 PKM2 影响胰腺癌细胞增殖的，研究人员开展了一系列动物实验。研究人员发现，cPFKFB4 过表达对胰腺癌细胞体内生长的促进作用可被 PKM2 敲低所逆转。此外，cPFKFB4 敲低对胰腺癌细胞体内生长的抑制作用可被 PKM2 过表达所抵消。另外，免疫组化分析表明，cPFKFB4 表达升高或降低对肿瘤中 Ki67 和 PKM2 表达的影响可分别被 PKM2 的下调或上调所逆转。总之，这些数据与体外实验结果一致，表明 cPFKFB4 在体内促进胰腺癌细胞生长是依赖于 PKM2 的。
cPFKFB4 通过 PKM2 促进体内 PC 的生长
研究意义
04
本研究结果为缺氧、葡萄糖代谢重编程与胰腺癌之间的相互作用提供了创新见解，并为胰腺癌潜在生物标志物和治疗靶点的开发打开了大门。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02500-w
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