Green Chem. | 湖北大学高梦课题组 首例电化学过氧氮杂环的合成

导读

最近，湖北大学高梦课题组报道了首例电化学过氧氮杂环的合成，使用廉价的烯酰胺和肟作为底物，无需任何外加氧源，实现了温和电化学条件下过氧键键（O-O）的直接形成，证明了有机电化学合成在过氧化物合成中的可行性，为过氧杂环化合物的合成提供了新的思路。

在获得诺贝尔奖的青蒿素的发现之后，在过氧化物化学和抗疟疾药效学方面的不断进步推动了强效环过氧化物的合成取得了重大进展，特别是关注具有增强热力学稳定性和药代动力学持久性的内过氧化物支架。其中氮杂内过氧化物除了具有已知的抗疟疾活性外，还具有显著的抗癌功效和抗菌作用。但是由于有机过氧化物键（O-O）构建依赖于传统无机过氧化反应，该方法无法避免的使用不稳定且不安全的无机过氧化物，并且存在比较局限的底物兼容性，使得过氧化物化学难以发展。

最近，湖北大学高梦课题组报道了首例电化学过氧氮杂环的合成，使用廉价的烯酰胺和肟作为底物，无需任何外加氧源，实现了温和电化学条件下过氧键键（O-O）的直接形成，证明了有机电化学合成在过氧化物合成中的可行性，为过氧杂环化合物的合成提供了新的思路。 (图1)

图1 电化学使用常规廉价底物直接合成过氧氮杂环

在确定了最佳条件后，作者研究了各种肟和烯酰胺底物适用范围。如图2所示，反应具有良好的官能团耐受性，最常见的给电子基、吸电子基和卤素等官能团能很好兼容反应。此外，肟端能兼容各种芳基/烷基酮肟和醛肟，包括常见的天然产物和药物分子衍生肟反应也能很好的兼容。值得一提的是，在底物筛选中发现，该反应除了常规烯酰胺外还能兼容脱氢丙氨酸二肽和药物衍生物，进一步的证明了该反应体系的生物兼容性（图2）。

图2肟和烯酰胺的底物适用范围

接下来，作者进一步研究该过氧氮杂环的化学性质。作者发现无论使用氧化剂还是还原剂处理产物，发现亚胺和过氧键基本都能比较稳定的存在，并且通过氢化能计算证明亚胺和过氧键存在相互稳定作用。（图3）

图3 过氧氮杂环性质研究

随后作者对该反应的机理进行了探讨，通过高分辨质普ESI-MS追踪了反应中间体和对循环伏安图（CV）分析，确定了反应经过了两次单电子氧化，并且证明了TEMPO稳定中间体作用。通过重氧水H2O18标记实验可以确定过氧键上两个氧原子来自于底物肟的羟基和烯酰胺酰胺氧。根据实验结果和文献证据，提出了一种合理的反应机理。最初，肟经过直接单电子阳极氧化生成亚胺氧基（共振结构I和II）。然后，共振结构II参与与酰胺的吉斯型加成反应，生成中间体III，中间体III随后可能与TEMPO结合形成中间体IV，然后继续进行。出现了两种不同的途径：途径A涉及氧自由基-氧自由基偶联，而途径B通过氧阳离子-氧阴离子偶联进行。在途径A中，中间体III形成四元环中间体V；由于应变四环和N-O键的不稳定性，随着亚胺结构的重组，开环产生中间体VI。随后酰胺基的互变异构和脱氢氧化产生二氧自由基中间体VII，，氧自由基偶联产生过氧环产物XI。在途径B中，中间体III首先经过阳极单电子氧化形成叔碳阳离子中间体VIII，后者被氧阴离子攻击生成四元环中间体IX；随后酰胺基的互变异构和脱氢作用提供中间x，氧中心的电子转移触发环打开释放应变，同时接受邻近氧的孤对，形成新的五元过氧环XI。在这两种途径中，H2O在阴极被还原生成H2和OH-。 (图4)。

图 4 反应推测机理图

小结

湖北大学高梦课题组报道了首例基于电化学氧化底物直接构建过氧氮杂环新方法。该方法在温和反应条件下，通过底物连续阳极氧化直接形成过氧化物键。该方法使氮杂环内过氧化物的合成不需要外部氧化剂或氧源，为药物开发中人工内过氧化物支架的构建建立了一个新的平台

该成果近期发表于《Green Chemistry》, 湖北大学为第一通讯单位，高梦副教授为唯一通讯作者，硕士研究生余聪为第一作者。该工作得到了国家自然科学基金(22271085, 22301069)，武汉大学化学化工学院，安澜泰业医药开发有限公司等的大力支持。

文献详情：

Direct Electrocatalytic O-O Coupling for Modular Synthesis of Aza-cyclic Peroxides from Paired Oxygen Donors

Cong Yu, Liwei Wang, Xiaotong Bu, Hui Liao and Meng Gao

Green Chem.

DOI: 10.1039/D5GC04553C

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