两大关键点获突破，小核酸再度火爆

文 | vb动脉网

各大药企近期在小核酸领域动作频频。

11月8日，礼来与圣因生物达成一项价值最高达12亿美元的合作协议，共同开发和商业化用于代谢性疾病的RNAi疗法。

就在此前不久（10月30日），信达生物也公开了siRNA专利WO2025223537A1，专利涉及到INHBE靶点的小核酸药物研发进展。INHBE主要在肝脏中表达，已被证明与人类的胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。信达生物也加入了自研小核酸药物的队伍。

10月26日，诺华与Avidity Biosciences达成收购协议，收购总价为120亿美元，成为小核酸领域最大金额的并购事件。Avidity为AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域先驱，通过AOC药物形式，把小核酸药物靶向递送到肌肉、心脏及其他领域。诺华通过此次收购将获得Avidity的神经学管线和差异化技术平台，包括3个后期临床管线：Del-zota、Del-desiran和Del-brax。

再加上稍早之前赛诺菲、CRISPR在这个领域的布局，我们可以看到，小核酸药物再度活跃起来了。在技术层面，随着递送技术的突破，小核酸药物的应用领域扩展到肝脏之外，商业空间被极大地拓展；在商业合作层面，MNC围绕小核酸领域开展了一系列的项目合作乃至大额并购。

图1. 小核酸领域最近半年主要的项目合作（资料来源：动脉网整理）

尤其是诺华，更是全线出击，围绕小核酸药物领域，在拓展适应症和改进递送系统两个方向展开了一系列的布局。这两个方向也是制约小核酸药物发展的关键点。而随着国内外创新药企在这两个方向获得了突破，小核酸领域迎来了新一波的发展机遇。当前小核酸领域的发展阶段如同“汽车驶上了高速入口，开始进入提速阶段”，佑嘉生物总经理王猛给动脉网作了一个形象的比方。

适应症的拓展

2016年以来有多款小核酸药物先后获批上市，2018年之后首个siRNA药物获批，但应用领域集中在肝适应症领域。以siRNA为例，全球已获批的7款siRNA药物，有6款的递送方式采用GalNac，1款采用LNP递送，靶向器官都是肝脏。

然而开发仅支持靶肝适应症的药物，递送效率差异不大而且竞争比较激烈。随着创新药企在心血管、肿瘤等大适应症产品上获得突破，小核酸药物的应用领域被拓展，商业价值也被放大。

诺华的靶向PCSK9的siRNA药物Leqvio是首个获批慢性病的小核酸药物。这款药物2021年获FDA批准上市，被批准在联合饮食疗法和最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，用于需要额外降低LDL-C的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人治疗。也就是说Leqvio最初被批准的适应症为他汀类药物的辅助治疗。Leqvio一年只需注射两针即可持续有效降低LDL-C。

2025年07月31日，诺华宣布美国FDA已批准Leqvio的扩展适应症申请，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C水平。自此Leqvio成为治疗高胆固醇血症的一线药物，极大地拓展了商业空间。

2021-2024年Leqvio的销售额由0.12亿美元提升至7.54亿美元，2025H1同比大增66%至5.55亿美元，未来有望成为销售额超30亿美元的重磅药物。Leqvio的成功商业化引领siRNA药物进入常见病领域。

目前全球的创新药企在小核酸领域的研发管线持续增加，肿瘤和心血管疾病两类适应症的在研管线数量居前。以国内的siRNA药物为例，心血管疾病领域的在研管线数量居前，研发进展多处于临床早期阶段，表明国内创新药企开始快速进入这一领域。

图2. 国内siRNA药物在研管线适应症情况（资料来源：国泰海通证券）

目前在国内推进临床的小核酸药物进展居前的均为siRNA路线，其中维亚臻生物的VSA003已经推进到临床Ⅲ期阶段。

图3. 临床进展居前的小核酸药物（资料来源：医药魔方）

2024年12月18日VSA003在中国医学科学院北京协和医院顺利完成Ⅲ期临床试验首例患者给药。VSA003是一款靶向ANGPTL3的创新siRNA药物，该药物可通过LDLR非依赖性及依赖性双重降脂机制，有效降低HoFH（纯合子型家族性高胆固醇血症）患者LDL-C水平。VSA003的作用靶点ANGPTL3与临床推荐的他汀类、PCSK9抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗氧化类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸及贝特类等药物的作用靶点均不相同。

鉴于VSA003的新颖机制和治疗潜力，VSA003已在今年1月被CDE授予针对HoFH的突破性疗法资格，有望成为全球首个针对ANGPTL3靶点的获批小核酸药物。

从管线数量来看，小核酸领域的“黑马”舶望制药的在研管线数量居前，目前有4款产品推进到了临床Ⅰ/Ⅱ期及临床Ⅱ期阶段。石药、恒瑞、正大天晴等国内创新药龙头企业也有在研产品推进，产品适应症由肝病拓展到了心血管、肿瘤等大病种。

尤其值得注意的是，一些大适应症的产品吸引了创新药企的关注。比如文章开头提到的INHBE靶点的小核酸药物。INHBE通过编码Activin E蛋白，与脂肪代谢密切相关。INHBE靶点的小核酸药物开始吸引Biotech的关注。

图4. 国内各家INHBE小核酸开始浮出水面（资料来源：医药魔方）

递送技术的突破

在拓展适应症之外，递送技术的突破成为了小核酸药物发展的另一个方向。

递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞有两大挑战，一是RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的RNase酶降解；二是带负电的RNA难以跨膜进入细胞内。对核苷酸进行化学修饰可以提高底物特异性、增强对核酸酶的稳定性，而GaINAc技术的发现则解决了小核酸药物的递送难题。

GalNAc能特异性识别肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，实现了高效肝脏靶向，将足够数量的核酸带入细胞内。递送系统是小核酸产业化的核心壁垒，GalNAc已成为肝内递送的主流策略。因而肝外递送的核心挑战在于如何像GalNAc识别肝脏一样，找到其他组织特异性高表达的受体，并设计出能克服血脑屏障等复杂生物屏障的递送工具，从而实现对肾脏、中枢神经、肌肉脂肪等组织的靶向。

目前肝外递送已经获得逐步突破，AOC、TRiM、C16等肝外递送方式崭露头角。

AOC为寡核苷酸（siRNA或者ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性的抗体上所构成。AOC利用抗体对特定细胞表面抗原的高亲和力进行精准识别和结合，进而通过内吞作用被内化进入细胞。进入细胞后，连接子在特定的胞内环境下发生裂解，从而高效释放寡核苷酸有效载荷。AOC可以将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性有效结合。

Avidity Biosciences是AOC领域的龙头公司，其专有的AOC平台能够靶向以前无法触及的细胞类型，并减少脱靶效应。目前Avidity管线中针对1型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和杜氏肌营养不良症（DMD）这三种不同罕见疾病的三个AOC项目正处于临床开发阶段。此外其他DMD、罕见神经肌肉疾病和罕见精准心脏病项目的AOC药物也在推进中。

图5. Avidity Biosciences在研管线（资料来源：公司官网）

Del-zota是Avidity管线中目前颇具看点的产品，由靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和寡核苷酸偶联而成，TfR1在肌肉组织中高度表达。靶向TfR1的单克隆抗体可以通过与肌肉细胞表面的受体相结合，增强寡核苷酸的肌肉特异性递送。

今年9月，Avidity Biosciences宣布，Del-zota在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE试验中取得了积极的新数据。分析显示，持续接受Del-zota治疗一年的杜氏肌营养不良症（DMD）患者在多项功能性指标上，显示疾病进展得到逆转，并且相比基线和自然病程呈现出“史无前例”的改善。Del-zota已获得突破性疗法认定，适用于外显子44跳跃治疗的杜氏肌营养不良症患者。

就在前不久，诺华以120亿美元收购Avidity Biosciences，创下年内小核酸领域的最大并购案，这无疑是表明了诺华对AOC技术平台潜力的极大肯定。

目前，国内创新药企在AOC领域也开始布局，迦进生物、佑嘉生物等诸多企业纷纷涉足其中。

图6. 国内创新药企在AOC领域的管线（资料来源：医药魔方）

迦进生物的CGB1001目前在国内处于Ⅰ期临床阶段，用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者。日前，CGB1001获得了FDA的孤儿药资格认定，并有望填补国内在这一领域的空白。

佑嘉生物在已验证的GalNAc肝靶向平台基础上，深度布局AOC技术平台。在该技术体系中，抗体负责“精准定位”，寡核苷酸承担“靶向干预”，这两大独立技术已相对成熟；而决定产品能否成药、安全性与成本控制的关键，则在于“连接”，即偶联工艺的水平直接关系到药物的开发成败与临床应用价值。佑嘉生物通过自建的位点特异性偶联平台，与上市药企联合开发，已推动多条管线进入临床前阶段，率先实现了从设计到验证的全流程闭环。

除AOC技术外，佑嘉生物也重点布局“双靶点-三靶点”药物研发。创始人兼总经理王猛向动脉网表示，多靶点药物需一次性递送更长的寡核苷酸片段，对递送系统的载药能力、组织选择性及代谢稳定性提出极高要求。为此，佑嘉生物的研发团队正持续迭代动态偶联与组织特异性释放技术，以应对多靶点协同治疗带来的技术挑战。

小核酸药物领域正迎来“黄金发展期”。依托平台化技术优势，佑嘉生物已相继与多家上市药企和biotech达成合作，共同推进在代谢、心血管、自免等疾病领域管线的产业化进程。小核酸药物的商业化进程，已进入全面加速阶段。

在AOC技术之外，其他的递送平台也在开发中。为了解决CNS递送的难题，Alnylam开发了C16偶联递送平台。这一平台的核心技术C16递送是一种利用脂质链-细胞膜相互作用的药物递送系统。十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜相互作用，帮助药物穿透血脑屏障或肺部血管，实现精准递送。C16可以被多种细胞吸收，包括中枢神经系统和肺部的细胞。

基于C16平台研发的ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，正在开发用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，该产品由Alnylam与再生元共同合作开发。

Arrowhead则通过其TRiM™平台，成功开发了针对多种疾病的RNAi疗法，适应症覆盖肌肉、代谢、肺部等领域。这些在研产品与一系列MNC达成了授权协议。

2025年9月2日，诺华与Arrowhead达成潜在交易总额20亿美元的合作协议，共同开发用于治疗帕金森病的药物ARO-SNCA。稍早之前，Arrowhead的子公司维亚臻也与赛诺菲达成协议，旨在开发和商业化心血管代谢候选药物。此外，Arrowhead与安进、GSK和武田等企业也达成了一系列合作。小核酸药物的应用领域被持续拓展。

最近一年来，不论是小核酸研发企业还是MNC乃至国内的传统药企都在加码小核酸领域。目前国内的小核酸研发已经走在了世界的前列，从项目的数量和发表的文献、专利数量来看，国内外几乎平分秋色。而且国内的产品质量更好、数据验证快、患者入组的速度也好于国外，国内小核酸企业已经在全球具备了竞争优势。

随着更多新适应症的药物临床推进到关键节点乃至上市，小核酸药物的前景将会得到更多的认可，届时行业将会进入真正的高速成长期，王猛认为这一时间点的出现或许将在两到三年之内。