从每日服药，到每数月一针，乃至“一次性”治疗！新一代疗法正在为高血脂患者带来曙光

编者按：近年来，基于寡核苷酸的疗法通过在肝脏靶向干预胆固醇的合成或代谢，正逐步改变高脂血症的治疗方式，有望实现每3至6个月注射一次，即可长期稳定降脂。其背后的关键推动力之一，是基于GalNAc的靶向递送技术，目前采用这一技术的多款siRNA、ASO以及碱基编辑疗法在临床中展现出显著且持久的降脂效果。为满足全球合作伙伴的研发需求，药明康德旗下一体化的CRDMO平台WuXi TIDES，围绕GalNAc分子及偶联物建立了全面服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，造福全球病患。

新一代疗法正在改变高血脂治疗模式

高血脂是心血管疾病及相关死亡的重要风险因素。世界心脏联盟（WHF）指出，全球约39%的成年人胆固醇水平升高，每年导致数百万人死亡。虽然他汀类药物是常用的降脂治疗手段，但受限于患者服药依从性等问题，许多人的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仍难以达标。

目前，多款针对胆固醇代谢靶点的小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）疗法已进入后期临床开发阶段。这类疗法能够在mRNA水平干预胆固醇代谢相关蛋白的表达，仅需每3至6个月给药一次，即可显著降低LDL-C水平。此类长效给药方案不仅有望改善传统治疗中的依从性困境，还能靶向他汀类药物难以干预的信号通路，为患者提供更全面的血脂管理选择。在减少给药频次的基础上，碱基编辑疗法更进一步，正探索通过“一次性治疗”实现长期甚至永久的降脂效果，为高脂血症治疗开辟全新路径。

这些创新疗法普遍采用基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的靶向递送技术，以提升药物在肝脏中的递送效率。具体而言，部分疗法将GalNAc直接偶联至寡核苷酸片段，以增强稳定性和提高细胞摄取效率；另一些碱基编辑疗法则将GalNAc修饰于脂质纳米颗粒（LNP）表面，从而提升递送系统的组织特异性。

GalNAc偶联技术：靶向肝脏的精准递送系统

GalNAc作为半乳糖的氨基糖衍生物，可与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高亲和力结合，有效促进药物的细胞内吞。目前，美国FDA已批准的7款siRNA疗法中，有6款采用了GalNAc偶联技术。该技术同样适用于ASO递送，例如2023年12月获批的Wainua（eplontersen），即是成功应用该技术的代表药物。

▲GalNAc偶联技术递送寡核苷酸药物的机制（图片来源：参考资料[1]）

自问世以来，GalNAc偶联技术在化学修饰策略与多价分子设计合成等方面持续迭代，取得显著进展。研究表明，ASGPR对GalNAc的亲和力与其配体数目密切相关，为此研究人员已开发出多种三价及四价GalNAc簇结构（cluster），并优化其在寡核苷酸上的偶联策略，以进一步提高递送效率。

▲多价GalNAc簇与寡核苷酸偶联的不同方式（图片来源：参考资料[2）

随着技术的不断成熟，GalNAc偶联药物的合成与工艺开发日趋复杂，为药物开发和生产提出了更高的要求。WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物，包括单-GalNAc、三-GalNAc、四-GalNAc、GalNAc酰胺、GalNAc PFP酯、GalNAc N3和GalNAc-PEG偶联物等。借助全面的平台能力，WuXi TIDES能够提供GalNAc定制合成、工艺开发和生产一体化服务，支持从药物发现到临床开发再到商业化生产。

除了GalNAc偶联寡核苷酸，WuXi TIDES也可为GalNAc偶联多肽药物提供一站式开发支持。随着越来越多GalNAc偶联药物进入临床开发阶段，产业协同将成为加快研发步伐的重要推动力。

今年发表在

Nature Medicine

展望未来，药明康德旗下WuXi TIDES将继续依托其一体化CRDMO平台，助力全球合作伙伴共同加快将前沿科学创新转化为新药好药，更好地造福全球病患。

参考资料：

[1] Cui et al., (2021). Liver-Targeted Delivery of Oligonucleotides with N-Acetylgalactosamine Conjugation. ACS Omega, DOI:10.1021/acsomega.1c01755.

[2] Debacker et al., (2020). Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. Molecular Therapy, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.06.015

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