Nat Commun | 邵振等揭示ZNF263调控人胚胎干细胞始发多能态建立和胚层分化启动

胚胎干细胞等多能干细胞具有分化为不同胚层细胞的潜能，是 干细胞和 发育生物学、再生医学等领域的 广泛关注 。当前对多能性调控网络的认识主要来自小鼠，但近年来大量研究指出人和小鼠胚胎干细胞的多能性状态存在重要差异：一般认为小鼠胚胎干细胞对应胚胎着床前的原始多能态 （ naïve pluripotency ） ，而人胚胎干细胞则更类似着床后多能性降低的始发态 （ primed pluripotency ） ；后者表现 出 原始多能 性 相关基因 表达 下调、早期分化基因上调、 增强的基因表达异质性 等特征 ， 从而 能够 更 敏捷地响应胚层分化信号【1, 2】。然而， 在基因组尺度 主导人类始发多能态分子特征建立的 转录 调控机制 还很不清楚 ， 局限了 人类 对 自身 早期发育过程调控 网络 的进一步认识 。

202 5 年 1 1 月 5 日，中国科学院 上海营养与健康研究所邵振课题组 在 Nature Communication s 发表 研究 论文 ：Transcription factor ZNF263 primes human embryonic stem cells for pluripotency dissolution and lineage commitment。 该研究 基于大规模计算生物学筛选 分析 和一系列功能实验，揭示了锌指转录因子ZNF263在调控人胚胎干细胞始发多能态建立维持、多能性融解直至胚层分化命运决定这一连续动态过程中的关键作用。

研究团队 推测，人胚胎干细胞中很可能还 隐藏着 某些 关键 多能性 调控 因子 未被发现。基于该假设， 研究团队 搜集了 大量不同人类细胞类型和状态的表观基因组数据 ，并 应用前期开发的 MAmotif 工具包【3】进行大规模计算生物学筛选，发现 ZNF263 结合 motif 显著富集在始发态 人 胚胎干细胞 相对原始态胚胎干细胞和其它非多能性细胞类型所 特异性激活的基因启动子上（图2），暗示它 很 可能在 人类多能性调控网络中扮演 某种重要 角色 。

图 2 ：使用 MAmotif 工具包 的计算生物学筛选发现 ZNF263 可能 在 人胚胎干细胞中 具有 重要 的 转录调控 功能

然后， 研究团队通过 ChIP-seq 实验证实 ， ZNF263 在人胚胎干细胞中 广泛结合多能性维持和干细胞分化相关基因的启动子， 形成一个独立于 POU5F1 （ OCT4 ）、 SOX2 和 NANOG 等 核心多能性因子的调控模块 ，暗示它可能有不同的多能性调控作用 。 进一步，研究团队构建了 ZNF263 敲除的人胚胎干细胞系 （ ZNF263-KO hESC ） ， 发现 ZNF263 缺失后，碱性磷酸酶活性等多能性标志物和 PRDM14 等原始多能态相关基因表达上调，而 ZIC2 等早期分化因子表达下调 ，暗示始发 多能态 相关的基因表达平衡受到破坏。 更深入 的机制分析表明， 在人胚胎干细胞中， ZNF263 通过 直接调控 ZIC2 的表达和染色质结合，进而 建立以 ZNF263-ZIC2 轴为核心的正前馈回路，驱动基因表达程序从多能性维持向 谱系 分化 偏移，使细胞为多能性退出和胚层分化命运决定做好准备（图3）。

图 3 ：在人胚胎干细胞中， ZNF263 通过以 ZNF263-ZIC2 轴为核心的正前馈回路，驱 动了始发多能态转录程序的建立

最后， 研究人员通过一系列的小分子诱导多能性状态 融解 、拟胚体分化和胚层定向分化实验，指出 ZNF263 缺失后， 人胚胎干细胞多能性 退出过程 的效率显著降低，向三个胚层特别是外胚层分化的能力也受到明显损害 ；在分子层面，表现为多能性基因 POU5F1 的表达沉默被延迟（图4）， Wnt/β-catenin 、 TGF-β 、 PI3K-Akt 等发育信号通路的表达激活被削弱。单细胞转录组分析则 指出 ， 野生型 始发态人胚胎干 细胞中，存在两个分别表现出较高中内胚层和外胚层分化倾向的细胞亚群； 而 ZNF263 缺失后，这些高谱系分化倾向 的 细胞比例显著降低。这 一发现 表明 ZNF263 直接调控了人胚胎干细胞 的 发育潜能 异质性，为 胚层 分化信号响应和 命运决定提供 有利 基础 。

该研究系统揭示了ZNF263在人胚胎干细胞中，通过调控多能性维持与谱系分化两方面基因之间的表达平衡，主导了始发多能态基因表达程序的建立和维持。它 与 ZIC2 等早期发育因子 之间 的协同作用 以及 与 Wnt 等 关键 发育信号通路的互作， 有可能 为 进一步 理解 人类 细胞多能性状态转换和 早期胚胎发育 的 分子调控机制 提供 新的 线索 。

上海营养与健康研究所 副研究员尹倩倩和研究生黄静（现为 上海 营养健康所博士后）、孙洪铎（现为徕博科医药研发公司生物信息科学家）、周书晗为 该 论文共同第一作者，邵振研究员为通讯作者。 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 柳欣课题组在单细胞转录组等实验和分子功能解读方面提供了大 量直接 支持 。论文还得到了来自上海营养健康所金颖研究员、同济大学李维达 教授 、分子细胞卓越中心李劲松研究员、景乃禾研究员和宋晓敏副研究员等 合作者 的指导和帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64290-5

制版人： 十一

参考文献

1 Weinberger, L., Ayyash, M., Novershtern, N. & Hanna, J. H. Dynamic stem cell states: naive to primed pluripotency in rodents and humans.Nature reviews. Molecular cell biology17 , 155-169, doi:10.1038/nrm.2015.28 (2016).

2 Li, M. & Belmonte, J. C. I. Ground rules of the pluripotency gene regulatory network.Nature Reviews Genetics18 , 180-191, doi:10.1038/nrg.2016.156 (2017).

3 Sun, H. et al. Quantitative integration of epigenomic variation and transcription factor binding using MAmotif toolkit identifies an important role of IRF2 as transcription activator at gene promoters.Cell discovery4 , 38, doi:10.1038/s41421-018-0045-y (2018).

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