从不治之症，到“一针治愈”曙光出现，新药研发如何改写DMD患者的命运？

编者按：杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见肌肉萎缩疾病，全球每年新增患儿约2万名。这是一种致命疾病，若无有效疗法，患者预期寿命很少超过40岁。近十年来，针对该疾病的新药研发领域迎来一系列令人瞩目的新突破，为延缓、逆转甚至“治愈”疾病带来新的曙光。自2016年起，美国FDA已批准近10款DMD治疗药物，包括小分子、类固醇药物、基因疗法以及寡核苷酸疗法。与此同时，当下全球范围内还有超过40个DMD临床在研项目。作为创新的赋能者，药明康德有幸见证了过去二十多年行业针对DMD的攻坚历程，也深感荣幸能够与全球合作伙伴并肩前行，持续赋能该领域创新疗法的开发与落地，将前沿科学突破转化为患者的生命希望。

杜氏肌营养不良症是一种致命的进行性肌肉萎缩性疾病。全球范围内大约每3500-5000名男性新生儿中有1名DMD患儿。DMD患者的肌无力症状会在2-3岁时显现，并随着年龄逐渐加重。如果缺乏有效治疗，疾病进展往往导致患者12岁左右就需借助轮椅行动，多数人会因心肺并发症，在青少年时期或20岁出头结束年轻的生命。

令人欣慰的是，近年来科学界在DMD治疗领域持续取得新突破，尤其是一系列创新疗法的出现显著改善了患者的运动能力、身体功能、生活质量，同时大幅提升患者预期寿命。近十年来，多种针对DMD根本病因的创新疗法更是相继涌现，为延缓、甚至逆转疾病进展带来了前所未有的希望。

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多种策略组合显著延长预期寿命

从疾病机理来看，DMD是由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异导致。健康肌肉组织中的抗肌萎缩蛋白就像一个“减震器”，能在肌肉收缩与舒张过程中维持细胞结构的稳定。而DMD患者几乎无法生成或仅能生成极少量的抗肌萎缩蛋白，导致肌肉在收缩过程中持续受损、出现炎症反应，并逐渐被脂肪及瘢痕组织取代，最终丧失功能。

DMD的病情进展通常始于下肢肌群，随后肌无力逐渐蔓延至全身，疾病后期会进一步累及呼吸肌与心肌，引发呼吸功能衰竭及心力衰竭，这也是DMD患者最主要的致死原因。在很长一段时间内，由于缺乏有效治疗手段，DMD患者中位预期寿命不足26岁。

过去三十多年来，综合治疗与系统性护理策略的发展显著改善了患者的预后，并延长患者寿命。尤其是通过机械辅助咳嗽、无创通气等技术优化呼吸管理，以及在患者10岁左右推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）保护心功能，有效延缓心肺并发症的进展。据2013年的一项研究统计，1970年后出生的DMD患者中位生存期已延长至40岁以上。

在药物治疗方面，皮质类固醇处于核心地位。国际指南强烈建议在患儿运动功能进入平台期或开始下降时（通常为4-5岁，不早于2岁）启动激素治疗，并维持长期使用。这类药物已被证实可延缓肌力衰退、维持行走能力、保护心肺功能，并减少脊柱侧弯风险。目前，美国FDA已批准Emflaza（deflazacort）和Agamree（vamorolone）等皮质类固醇药物治疗DMD。

除了类固醇这类基础抗炎药物外，FDA还于2024年3月批准了一款非类固醇疗法——，有望适用于更广泛的

DMD

尽管上述治疗手段显著延长了患者的生存时间，但它们仍属于“治标不治本”的范畴。患者肌肉功能持续下降的问题依然未得到根本解决。因此，患者家庭与医疗界仍在迫切期待能够实现“根治”DMD的新疗法，以期真正改善患者的运动功能和生活品质。

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剑指DMD疾病根源，新治疗模式破局

科学家们将目标聚焦于疾病根源——抗肌萎缩蛋白的缺失。若能提高该蛋白的表达水平，便有望恢复肌肉细胞功能并减少其损伤。而实现这一目标的关键在于修正发生突变的DMD基因，或直接向细胞内递送完整的健康基因。

1990年发表的一例特殊病例为这一思路提供了重要启示：一名男性患者虽缺失近半数的抗肌萎缩蛋白基因，却未出现肌肉无力症状，并活到了61岁。

科学家们由此想到：即便基因不完整，机体仍可能合成具备足够功能的截短蛋白。这为DMD治疗策略的开发开辟了新方向：完全修复DMD基因面临技术挑战，不妨“弃车保帅”，即跳过致病但非关键的基因片段，促使机体合成功能保留的“简化版”蛋白。

就此，DMD外显子跳跃疗法应运而生。这类创新疗法通过设计特定的寡核苷酸，与编码抗肌萎缩蛋白的mRNA前体结合，改变其剪接过程，从而跳过携带基因突变的DMD外显子，生成保留大部分蛋白功能的截短蛋白。

2016年，由Sarepta Therapeutics公司研发的首个外显子跳跃疗法Exondys 51（eteplirsen）获FDA批准，适用于适合外显子51跳跃治疗的DMD患者。临床研究显示，经180周治疗后，患者肌肉中抗肌萎缩蛋白水平达到对照组的11.6倍。

此后，更多类似药物相继问世，包括Sarepta Therapeutics的Vyondys 53（golodirsen），Amondys 45（casimersen），以及Nippon Shinyaku的Viltepso（viltolarsen），它们分别针对不同的外显子跳跃类型，拓展了使用患者范围。

值得一提的是，上述所有4款获批的寡核苷酸疗法均采用磷二酰胺吗啉寡聚物（PMO）技术。PMO是一类基于RNA天然框架设计的合成分子，其碱基与吗啉环相连，并通过磷酰二胺键进行连接，而非天然RNA中的核糖环与磷酸二酯键。这一结构使PMO能够高效、稳定地与靶标mRNA前体结合，并在体内表现出优异的抗降解能力，为外显子跳跃疗法的实现提供了关键技术支撑。

“一针治愈”，首款DMD基因疗法诞生

作为一种单基因遗传病，理论上来说，DMD可以通过基因疗法实现“治愈”——向患者体内递送一个功能正常的抗肌萎缩蛋白基因，从而持久表达所需蛋白。然而，现实情况却面临两大严峻挑战：其一，常用作基因疗法递送载体的病毒天然倾向于感染肝脏、肺，难以高效靶向肌肉组织；其二，

DMD

转机出现在1996年，北卡罗来纳大学的Jude Samulski博士团队成功设计出能够感染肌肉细胞的腺相关病毒（AAV）。之后，科研人员陆续开发出尺寸适配病毒载体的“精简版”抗肌萎缩蛋白——微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）。2006年，6名肌肉萎缩症患者接受了一种局部注射

DMD

这一突破极大地鼓舞了科研团队向更高目标迈进：开发能够实现全身给药的DMD基因疗法。经过十年的不懈探索和反复优化，一款代号为SRP-9001的新型基因疗法在早期临床试验展现出振奋人心的效果：一名4岁的DMD患儿在接受治疗后仅3天，运动能力就明显提升——从之前上楼困难，变为可以双脚交替上下楼梯；治疗11天后，他已能够尝试骑自行车。

2023年6月，这款由Sarepta Therapeutics公司与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法以（delandistrogene moxeparvovec）之名获FDA加速批准，用于治疗4-5岁、携带特定

DMD

2024年6月，Elevidys获FDA批准扩展适应症，适用范围扩展至所有4岁及以上经确诊携带DMD基因突变的患者，意味着更多DMD患者有机会接受这种从根本上干预疾病的创新疗法。今年5月，Elevidys最新的公布，一项分析将63名参与者的两年结果与未接受治疗的DMD患者的外部对照组数据进行了比较。治疗两年后的结果显示，与匹配的外部对照组相比，接受Elevidys治疗的个体在多项运动功能指标上表现更好。

一体化CRDMO平台，助力全球伙伴寡核苷酸新药研发

当前，针对DMD疾病根本病因的寡核苷酸疗法与基因疗法已经成为重要方向。近十年来美国FDA批准的8款疗法中，有5款属于针对疾病根本病因的寡核苷酸疗法与基因疗法。此外，目前全球范围内有超过40个DMD在研项目，约半数聚焦于这两类疗法，展现出该领域持续的发展潜力。

其中，寡核苷酸疗法凭借其高度靶向性、灵活可编程和相对较短的开发周期，吸引了产业界的广泛关注。在这一进程中，偶联技术的进步成为推动疗法突破的关键驱动力。然而，诸如PMO等类型的寡核苷酸分子在合成与生产方面极为复杂，也为新药的研发带来了显著的技术与产业化挑战。

作为全球赋能寡核苷酸药物研发的一体化、端到端的CRDMO平台，药明康德依托在化学业务领域二十年的深厚积累，为此类创新疗法的开发与产业化提供了坚实支撑。药明康德化学业务平台的WuXi TIDES团队目前具备PMO单体、PMO、多肽、多肽-PMO（PPMO）偶联及制剂开发的综合能力。

在寡核苷酸的偶联方面，WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。

成立二十五年来，药明康德始终致力于赋能全球合作伙伴加速创新疗法开发，助力更多突破性疗法早日惠及患者。药明康德也期待与业界同仁继续携手，持续以CRDMO平台之力为新药研发“护航”，共同为更多疾病带来治愈希望。

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