FGFR靶向药陷眼毒性困境，安进/再鼎单抗三期折戟，ADC能否弯道超车

统计显示：FGFR1基因扩增见于约20%的肺鳞癌；乳腺癌中FGFR1/2扩增占7–23%；尿路上皮癌中FGFR3突变占10–60%、融合占约6%；肝内胆管癌约10–20%存在FGFR2融合；子宫内膜癌12%存在FGFR2突变。如此具有市场前景的靶点，自然在研产品众多，且多布局FGFR2靶向治疗产品。但角膜上皮变薄、油脂腺萎缩，FGFR抑制剂在精准打击癌细胞的同时，正因难以避免的眼科毒性在临床开发中频频受挫。

本文聚焦FGFR靶点各种药物形式在胃癌、胆管癌、尿路上皮癌、肺癌等领域的最新进展。

本期内容

01

安进/再鼎丨FGFR单抗丨胃癌

02

FGFR靶向治疗的癌种拓展

03

新一代FGFR2b ADC与生物药研发

04

总结与展望

【01 安进/再鼎丨FGFR单抗丨胃癌】

FGFR2b在晚期胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJ）中的过表达率约为38%，其中约16%患者肿瘤细胞≥10%呈现2+/3+阳性。值得注意的是，Fortitude‑101和早期阶段试验均观察到贝马利珠单抗组中眼部不良事件（如角膜炎、干眼等）频发，与其强效阻断FGF10配体有关。未来全试验数据发布后，将更清晰评估其风险/获益比，但这一积极结果已经为FGFR2b靶点在胃癌领域奠定了临床地位。

FGFR靶点及bemarituzumab作用机制

截止到目前为止，仅贝玛妥珠单抗进入针对FGFR2b过表达胃癌一线治疗III期研究阶段，包括联合化疗与联合免疫治疗和化疗两项，

以研究其与化疗（FORTITUDE-101）以及与nivolumab和化疗联合使用（FORTITUDE-102）的疗效。但不幸的是，这两项研究都迎来了失利打击。

2025年ESMO会议上，安进和再鼎医药公布的FGFR2b单抗bemarituzumab最新数据引发行业关注。其FORTITUDE-101三期研究最终分析显示，中位总生存期差异未达到统计学显著性（14.5个月 vs 13.2个月）。

而更令人失望的是，安进在三季度财报中宣布，bemarituzumab联合PD-1抗体一线治疗胃癌的三期临床FORTITUDE-102因疗效不足已经终止。再鼎公司也发布了相关公告。

与此同时，这个靶点固有的眼毒性问题也愈发凸显。在同类药物的临床试验中，眼部不良事件发生率高企，成为制约FGFR靶向疗法发展的共同挑战。当下在研的 FGFR ADC 众多产品，能避免毒性吗？

眼毒性成为FGFR靶向药物的“阿喀琉斯之踵”

眼部毒性已成为FGFR靶向药物共同面临的难题。研究表明，FGFR2b在正常角膜上皮、结膜及睑板腺中高水平表达，是维持角膜与泪膜健康的关键受体。

当药物阻断FGFR2b信号通路后，会导致角膜上皮变薄、油脂腺萎缩，进而引发干眼、角膜糜烂等一系列问题。患者常描述症状为“像进了沙子”或“干得睁不开眼”，严重者甚至出现夜间看灯光有光晕、白天畏光无法出门的情况。

在bemarituzumab的二期FIGHT试验中，角膜事件在实验组发生率达67.1%，而对照组仅为10.4%。导致停药的眼毒性事件发生率高达31%，中位给药时间约为6个月。

眼毒性的严重程度与药物暴露时间正相关。在bemarituzumab的三期研究中，由于改变了眼毒性的管理策略，允许患者先停药后改为Q4W给药，而非立即永久停药，导致眼毒性的发生频率和严重程度进一步增加。

02 FGFR靶向治疗的癌种拓展

虽然胃癌治疗的最新进展吸引关注，但FGFR基因改变在多种实体瘤中均有分布。约7%的未分选肿瘤携带FGFR改变。本章节就各个瘤种的FGFR药物最新进展进行汇总。

胆管癌：FGFR2融合引领靶向时代

FGFR2融合是肝内胆管癌（iCCA）最常见的驱动突变之一（约10–20%）。

全球范围内，胆管癌靶向治疗因FGFR2而开启新篇章：2020年4月，Incyte的FGFR1–3抑制剂佩米替尼（商品名Pemazyre）成为全球首个获批治疗携带FGFR2融合晚期胆管癌的靶向药；紧随其后，futibatinib也于2022年10月获FDA加速批准，用于既往治疗过、携带FGFR2重排（含融合）的转移性胆管癌患者。

佩米替尼在中国同样进展迅速：2018年，信达生物与Incyte达成合作，获得其在中国的开发和商业化权利；2022年3月，中国NMPA批准佩米替尼（达伯坦®）用于经治、检测到FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者。

此外，infigratinib曾于2021年获FDA加速批准用于胆管癌，但因后续III期试验招募等问题，2024年主动撤销了适应症。但毋庸置疑的是，FGFR靶向药物深刻改变了胆管癌的治疗格局，进入到精准治疗时代。

尿路上皮癌：泛FGFR抑制剂进程

尿路上皮癌（尤其膀胱癌）中FGFR3突变比例很高，已经成为重要靶点。首款上市的FGFR抑制剂厄达替尼（Balversa）即获FDA批准用于携带FGFR3/2突变的复发转移性膀胱癌。该药在美国上市后表现出显著的总缓解率提升，也因此被称为膀胱癌首个靶向疗法。

目前国内相关进展也在加速推进：2023年底，国家药监局受理了强生公司提交的厄达替尼上市申请，用于治疗晚期尿路上皮癌（FGFR3/2突变），业内普遍预计获批将为国内癌症患者带来新希望。

其他肿瘤类型中的FGFR靶向策略

除上述两种主打适应症外，FGFR靶点在多种肿瘤中均有探索潜力。例如，约20%的肺鳞癌患者存在FGFR1扩增，已有研究表明FGFR抑制剂可使这部分患者的肿瘤显著缩小；部分子宫内膜癌患者携带FGFR2突变，也被认为是未来可尝试的靶点。

此外，成纤维细胞生长因子19（FGF19）–FGFR4通路在部分肝细胞癌中异常激活，新一代FGFR4抑制剂（如BLU-554等）正在全球临床评估。

虽然目前尚无其他肿瘤类型的FGFR靶向疗法获得临床批准，但随着对FGFR生物学理解加深，预计未来将有更多II/III期临床研究结果公布。

03 新一代FGFR2b ADC与生物药研发

随着贝马利珠单抗在胃癌中的进展，业界对FGFR2b靶向疗法的兴趣进一步升温，ADC已成为热门方向。国内外多家公司加紧布局下一代FGFR2b ADC，以期兼顾疗效和安全性：

如百济神州研发的BG-C137为一款FGFR2b ADC，payload为TOPOI抑制剂，DAR值为8，采用稳定连接子，有望避免角膜毒性，已经推进到临床I期阶段。

2025年6月25日，中美华东在研的FGFR2b ADC HDM2020获批开展晚期实体瘤适应症的临床研究。

此外，还有一些早期在研FGFR ADC产品，不再一一赘述。这些新药在设计上往往优化了抗体表位和链接子，以降低阻断FGF10所致的眼部毒性，并借助先进载药平台扩大治疗窗口。期望能够在临床试验中得到验证。

04 总结与展望

FGFR靶点治疗正从胃癌治疗走向更广阔的领域。与此同时，FGFR2b方向的ADC和新一代抑制剂有望突破眼部毒性瓶颈，赋能胃癌以外的多种实体瘤患者。对于医药从业者而言，紧跟FGFR靶点的药物研发动态、理解各种FGFR变异的生物学意义，已成为当前精准肿瘤治疗领域的一大重点。

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