上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
竞争激烈的in vivoCAR-T领域迎来重磅选手——Azalea Therapeutics，该公司联合创始人为 CRISPR 基因编辑先驱、2020 年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授。
2025 年 11 月 4 日，Azalea公司宣布获得8200 万美元融资，该公司计划利用这笔资金，在未来 12-18 个月内将一款治疗 B 细胞恶性肿瘤的
in vivoCAR-T 细胞疗法推进到临床阶段，以及进一步开发一种新型递送技术平台。
Azalea公司在其官网表示，公司致力于重新定义体内精准基因疗法——首先精准定位到正确的细胞，然后精准作用于特定的基因位点，在体内创造改变生命的治疗方案。
Azalea公司的核心资产是其新型递送技术平台——包膜递送载体（EnvelopedDeliveryVehicle，简称为 EDV），该递送技术由Jennifer Hamilton在Jennifer Doudna教授实验室完成，该技术已于 2024 年 1 月 发表在了Nature BIotechnology期刊，Jennifer Hamilton是这篇论文的第一作者，也是 Azalea 公司的联合创始人兼 CEO。
在这项研究中，研究团队展示了通过将突变型水疱性口炎病毒糖蛋白（VSVGmut）与抗体来源的单链可变片段（scFv）配对展示在包膜递送载体（EDV），用来包装 Cas9 核糖核蛋白复合物（Cas9 RNP），构建了Cas9-EDV，可以在体外和体内实现对人类细胞特异性的基因组编辑。该研究所述的包膜递送载体（EDV）利用逆转录病毒的类病毒颗粒（VLP）组装来实现对 Cas9 RNP 的瞬时递送。
与依赖进化衣壳趋向性来递送的传统载体相比，该研究开发的包膜递送载体（EDV）利用可预测的抗体-抗原相互作用，能够选择性地将基因组编辑组分（Cas9 RNP）瞬时递送至目标细胞。
在混合细胞群中，无论是体外还是体内，抗体靶向的 Cas9-EDV 优先在目标细胞中进行基因组编辑。通过使用多重靶向分子直接递送至人类 T 细胞，Cas9-EDV 能够在人源化免疫系统的小鼠体内产生基因组编辑的 CAR-T 细胞，而且没有向肝脏细胞脱靶递送。从而建立了一种可编程的递送策略，具有广泛的治疗应用潜力。
除了Jennifer Hamilton和Jennifer Doudna，Azalea 公司的创始团队还包括斯坦福大学生物工程师Michael Fischbach和Justin Eyquem，Justin Eyquem为该公司的
in vivoCAR-T 细胞疗法贡献了第二种递送载体。
早在 2017 年，Justin Eyquem曾在Nature期刊发表论文，发现将 CAR 整合到 T 细胞的 TRAC 基因位点，相比传统的基于慢病毒的随机整合，不仅降低了潜在致癌风险，还提高了 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性、减缓了 T 细胞耗竭。
他认为，AAV 病毒载体能够将携带的基因整合到基因组中的特定位置，而将 T 细胞靶向的 EDV 与 AAV 病毒载体结合使用，利用 EDV 递送 CRISPR-Cas9 基因编辑器，在 TRAC 基因位点造成切口，利用 AAV 病毒载体递送 CAR 模板，在体内实现 CAR 向 T 细胞的精准整合，从而降低
in vivoCAR-T 细胞的错误概率。
据悉，Azalea 公司将在本月晚些时候在 ASGCT 会议上展示一系列肿瘤小鼠模型的概念验证数据，目前在灵长类动物模型中的实验也在进行中。
今年是in vivoCAR-T 迅猛发展的一年——
3 月，阿斯利康宣布以10 亿美元价格收购
in vivoCAR-T 公司EsoBiotec
6 月，艾伯维宣布以21 亿美元价格收购诺奖得主、mRNA 技术先驱 Drew Weissman 和 CAR-T 先驱 Carl June 等人创立的
in vivoCAR-T 公司Capstan Therapeutics。
9 月，CRISPR 基因编辑先驱张锋教授创立的Aera Therapeutics公布了其
in vivoCAR-T 细胞疗法的临床前实验数据， 在人源化小鼠模型和非人灵长类动物中，血液和组织中的 B 细胞被深度耗竭。Aera 公司计划在 2026 年年中推进该疗法进入临床开发阶段，用于治疗 B 细胞介导的自身免疫疾病（例如系统性红斑狼疮）。
10 月，百时美施贵宝（BMS）宣布以15 亿美元价格收购Drew Weissman 联合创立的另一家
in vivoCAR-T 公司Orbital Therapeutics
同月，吉利德旗下公司 Kite 与中国的普米斯生物制药（Pregene Biopharma）达成了一项总价高达 16.4 亿美元的
in vivoCAR-T 细胞疗法合作。
10 月底，星锐医药（Starna Therapeutics）宣布完成逾 3 亿元人民币 B 轮融资，用以升级和扩展肝外靶向递送平台，加速
in vivoCAR-T 细胞疗法管线的临床开发。
而就在昨天，微滔生物宣布完成超亿元人民币规模的天使轮融资，用于
in vivoCAR-T 核心技术平台迭代优化以及首款候选产品在自身免疫疾病领域的临床转化和开发。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-023-02085-z
https://www.nature.com/articles/nature21405
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