【Sci. Adv.】未活化烯烃区域可控氢溴化新策略：双管齐下，实现精准“走”位

图片来源 Sci. Adv.

前言：

C(sp³)─Br键在未活化烯烃中的区域选择性构建方法开发，仍是有机合成领域的基础性挑战。Sungwoo Hong教授报道了一种镍氢催化体系，通过巧妙利用N-氟吡啶盐氧化剂，实现了端烯和内烯的区域可控氢溴化反应。该策略包含两种互补方法：具有高近端选择性的烯烃直接氢溴化反应，以及可在长烷基链中实现位点选择性切换的链行走策略。值得注意的是，通过温度调控的反应参数，能够从相同烯烃出发区域发散性地获得β-或γ-溴代产物，且具有优异选择性。该方案展现出广泛的官能团耐受性，可实现药物分子的后期官能化。氘代标记、自由基钟实验及密度泛函理论计算等机理研究表明，反应经历自由基途径，且在链行走过程中存在温度依赖的区域选择性。这一统一方法为获取多样化烷基溴化物提供了多功能平台，为通过直接路径与链行走路径实现选择性C─Br键构建提供了重要理论依据。

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烯烃氢卤化反应领域近期取得的进展已成功应对了若干挑战（图1B）。刘等人利用钯氢中间体实现了末端位点的远程氢卤化反应，并通过配体设计优化了选择性。为控制内烯区域选择性，Yudin课题组利用β-硼效应实现亲电加成。近来，Shibutani等人开发出钴催化金属氢化物氢原子转移（MHAT）体系，显示出马氏选择性，尤其在叔碳位点。Jankins等人也开发了钴催化的穿梭HAT策略实现卤素原子转移。然而，这两种方法在未活化烯烃官能化中均难以实现精确区域控制，特别是对内烯而言。该局限源于难以区分电子性质相似的碳中心，从而阻碍了支链选择性氢溴化通用方法的开发。

为突破这一合成方法学局限，提出镍氢催化体系实现C(sp³)─Br键的区域选择性构建。但初期使用N─Br试剂（如NBS）的尝试未获成功，因其氧化能力远低于N─F试剂，缺乏足够氧化势在氧化加成步骤生成必需镍中间体。为攻克此难题，我们构思了原位生成溴自由基的创新策略（图1C）。该方案需要一种能双重作用的氧化剂：通过可控溴化物氧化生成溴自由基，同时实现镍催化剂周转。本课题组前期研究已证明N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐（NFTPT）在氢氟化反应中兼具镍催化剂氧化剂和氟源功能(28)。近期朱课题组报道了NFTPT作为单电子氧化剂在铜催化MHAT过程中的应用(29)。基于这些先例，我们推测通过NFTPT对溴化物的单电子氧化选择性生成溴自由基（而非经由镍催化剂氧化加成），可实现区域可控的氢溴化反应。关键在于NFTPT与溴化物间形成创新的电子供体-受体（EDA）复合物，通过可逆单电子转移（SET）/反向电子转移（BET）实现内在调控，从而精确操纵溴自由基生成并抑制二溴化物等副产物。

本文报道镍催化未活化烯烃的区域选择性氢溴化反应，实现从端烯和内烯模块化合成多样化支链烷基溴化物。更重要的是，通过可控链行走技术开发了适用于长链烯烃的可切换位点选择性氢溴化方案，这一尖端方法正引发当代研究的广泛关注。该区域发散策略通过调控热力学与动力学参数，可从相同底物分别获得β-或γ-支链烷基溴化物。

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总结：

成功开发了一种镍氢催化体系，通过两种互补策略实现了区域可控的氢溴化反应，解决了C(sp³)─Br键构建中的关键难题。第一种方案采用N-氟吡啶盐氧化体系，通过其双功能氧化机制实现溴自由基生成和镍催化剂循环，从而完成端烯和内烯的区域选择性直接氢溴化。第二种方案利用温度依赖的链行走机制，能够从相同烯烃前体出发，高选择性地区域发散性获得β-或γ-溴代产物。机理研究揭示了该反应经历自由基途径，并确立了链行走过程选择性的热力学基础。该方法具有广泛的官能团兼容性，可实现药物分子的后期官能化。这一统一策略为从简单烯烃构建多样化烷基溴化物提供了通用平台，同时通过直接官能化与链行走路径为C─Br键的选择性构建提供了重要理论依据。

参考文献：

Regiocontrolled hydrobromination of unactivated alkenes via direct and chain-walking pathways

Sci. Adv. 11, (2025)

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz7088