上海
肝癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占据绝大多数。对于早期患者，手术切除是首选根治性手段。然而，高达80%的患者在术后复发，尤其是肿瘤体积大、多发病灶或伴有血管侵犯的患者。尽管多年来学者们尝试了多种辅助或新辅助治疗策略，但至今尚未形成标准的围术期治疗策略。
免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物的组合疗法，在晚期肝癌中已展现出显著疗效。那么，将这一策略前移至可手术患者的围术期阶段，能否进一步降低复发风险？
近期，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授领衔的CARES-009研究发表于《柳叶刀》（
The Lancet），对该问题给出了肯定答案。研究显示，在中高复发风险可切除肝细胞癌患者中，与单纯手术相比，围术期使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼可显著改善无事件生存期（EFS），提高主要病理缓解率（MPR），且安全性可控。
论文指出，“据研究团队所知，CARES-009是首个评估围手术期免疫治疗联合抗血管生成治疗中高复发风险可切除肝细胞癌患者的随机3期试验。”
截图来源：The Lancet
这是一项开放标签的2/3期随机临床试验，在中国16家医疗中心开展，共纳入294例中高复发风险（CNLC分期Ib-IIIa期且无Vp4门静脉癌栓）的肝细胞癌患者，按1:1随机分组，分别接受“围术期卡瑞利珠单抗+阿帕替尼”或单纯手术治疗。
围术期组患者在手术前接受2周期的新辅助治疗（卡瑞利珠单抗每2周静脉注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），术后持续接受辅助治疗（卡瑞利珠单抗每3周静脉注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），最多15个周期（相当于围术期治疗共12个月）。
研究主要终点是由研究者评估的EFS，即从随机分组到出现无法手术切除的疾病进展、局部或远处复发或任何原因死亡的时间。在预设的中期分析时，中位随访时间为21.3个月，围术期治疗组和单纯手术组分别出现51起和68起EFS事件，最常见的事件是局部或远处复发，两组各有44例和67例。
围术期治疗组的中位EFS达到42.1个月，而单纯手术组仅为19.4个月，围术期治疗组的疾病进展、复发或死亡风险显著降低41%（HR 0.59，95%CI 0.41~0.85；p=0.0040）。围手术期组1年EFS率为79.4%、2年EFS率为58.8%、3年EFS率为55.2%；单纯手术组分别为62.0%、47.4%和39.5%。
由盲态独立中心评估的EFS结果与研究者评估结果整体一致。围手术期治疗的EFS获益在大多数亚组中普遍一致。
▲由研究者（A）和盲态独立中心（B）评估的EFS（图片来源：参考资料[1]）
多项次要终点也支持围手术期治疗的优势。在围手术期治疗组，研究人员评估的无病生存期（DFS，从手术切除至复发或死亡的时间）显著更长（中位40.8个月 vs 中位19.4个月；HR 0.59；95%CI 0.40~0.86），MPR（切除标本中活肿瘤细胞≤50%）更高（35% vs 8%），其中有5例患者甚至达到病理完全缓解（pCR，切除标本中无活肿瘤细胞）。
这些数据一致表明，该联合方案在术前即可有效缩小肿瘤负荷，并在术后持续控制疾病进展和复发。
在中期分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，仍在积累中。
安全性方面，联合治疗组中38%的患者出现了3级及以上治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高，整体安全谱与两类药物已知特征相符。围术期治疗组在新辅助治疗期间发生了两例治疗相关死亡：1例因肝功能衰竭导致，评估为可能与治疗有关，另1例因肝肾功能衰竭导致，因果关系尚不确定。
尽管围术期治疗组的手术并发症发生率略高（Clavien-Dindo 2级或以上事件比例35% vs 16%），但新辅助治疗并未影响根治性切除，两组在手术时间、术后住院时间和R0切除率（肿瘤完全切除且切缘镜下阴性）方面无显著差异。
图片来源：123RF
CARES-009试验结果支持围手术期卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可切除且中高复发风险的肝细胞癌，未来总生存期的长期疗效数据揭晓将更明确这一治疗方案的获益。
《柳叶刀》同期评论文章指出，CARES-009和其他类似试验凸显了肝细胞癌多模式治疗的进展。随着我们对肝细胞癌机制的理解不断加深，围术期系统性治疗的整合将继续发展并成为主流。
题图来源：123RF
参考资料
[1] Zheng Wang, et al., (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised phase 2/3 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01720-9
[2] Ahmed Kaseb, Timothy M Pawlik. (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery in resectable hepatocellular carcinoma. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02104-X
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