三阴性乳腺癌迎“破局者”！J Hematol Oncol｜现货 CAR-NKT 细胞三重绞杀肿瘤

（来源：生物谷）

转自：生物谷

三阴性乳腺癌（TNBC）被称为 “最凶险乳腺癌”——它不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2，没有传统靶向药可用，晚期患者中位生存期仅 18-24 个月。

但加州大学洛杉矶分校（UCLA）团队在《Journal of Hematology & Oncology》发表的新研究，为这种难治癌症带来了颠覆性希望：他们开发的 “现货型” CAR-NKT 细胞疗法，能通过三重机制绞杀肿瘤，还能从脐带血造血干细胞大规模生产，单剂成本降至约 5000 美元，仅为现有个性化细胞疗法的 1/20，目前已完成临床前研究，即将冲刺 FDA 临床试验申请。

“三阴性乳腺癌患者等更好的治疗太久了。现在我们有了一种不仅抗癌力强，还能让更多人用得起的疗法，距离临床只有一步之遥。”研究通讯作者、UCLA 微生物学与分子遗传学教授 Lili Yang 说。这种疗法的核心是工程化的 “恒定自然杀伤 T 细胞（CAR-NKT）”——它不是改造患者自身细胞，而是从健康捐赠者的脐带血中提取 CD34⁺造血干细胞（HSPC），通过无饲养层培养体系定向分化而来，能冷冻储存、随时取用，完美解决了传统 CAR-T 疗法 “定制周期长、成本高” 的痛点。

传统 CAR-T 疗法对付实体瘤时总是“力不从心”：要么被肿瘤微环境（TME）里的免疫抑制细胞 “困住”，要么因肿瘤抗原丢失而 “迷路”。但 UCLA 团队给 CAR-NKT 细胞装上了 “三重武器”，让肿瘤无处可逃。第一重武器是靶向 “间皮素（MSLN）” 的嵌合抗原受体（CAR）——MSLN 在约 70% 的 TNBC 中高表达，尤其在转移性肿瘤中更常见，是精准打击的 “靶心”；第二重是细胞自带的自然杀伤受体（NKR），比如 NKG2D、DNAM-1，能识别肿瘤表面 20 多种分子标记，就算 MSLN 消失，这些受体仍能锁定癌细胞；第三重则是 NKT 细胞独特的 T 细胞受体（TCR），它能精准清除表达 CD1d 的免疫抑制细胞，比如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓系抑制细胞（MDSC），这些细胞原本是肿瘤的 “保护伞”，被清除后，肿瘤微环境会从 “抑制型” 变成 “攻击型”。

“我们不是只打肿瘤一个‘弱点’，而是同时攻击几十个‘靶点’。就像从四面八方围攻堡垒，癌症根本来不及进化逃脱。” 研究第一作者、UCLA 博士后 Yanruide Li 解释。在实验中，这种 CAR-NKT 细胞展现出惊人的 “全能性”：面对 5 个晚期 TNBC 患者的肿瘤样本，它不仅 100% 杀死了癌细胞，还清除了样本中 80% 以上的 TAM 和 MDSC；在小鼠原位 TNBC 模型中，单次注射后所有小鼠的肿瘤都被完全清除，实现 100% 长期存活，且没有出现移植物抗宿主病（GVHD）。这是传统异基因 CAR-T 最危险的副作用之一；就算是最难治的转移模型，它也能精准定位到肺部、骨髓等转移灶，肿瘤抑制率比传统 CAR-T 高 3 倍以上。

更关键的是，这种疗法解决了 “可及性” 难题。现在的 CAR-T 疗法需要从患者体内提取免疫细胞，送到实验室改造，整个过程要 4-6 周，费用高达 50 万-100 万美元，很多晚期患者等不起，也用不起。但 UCLA 的技术能从一份脐带血 CD34⁺ HSPC 中，批量生产出 10¹² 个 CAR-NKT 细胞——足够制作 1000-10000 剂疗法。团队还通过 CRISPR-Cas9 敲除了细胞表面的 HLA-I/II 分子，让它不会被患者免疫系统排斥，真正实现 “一人捐赠，万人可用”，单剂成本直接降到约 5000 美元。

这种疗法的潜力还不止于 TNBC。研究发现，间皮素在卵巢癌、胰腺癌、肺癌等多种实体瘤中都高表达，而 CAR-NKT 细胞对这些癌症同样有效。“这不是单一疗法，而是一个平台技术。”Lili Yang 说，目前团队已完成 TNBC 和卵巢癌的所有临床前研究，下一步将向美国 FDA 提交临床试验申请，最快 2026 年就能进入人体测试。

对无数被 TNBC 困扰的患者来说，这或许是最接近 “治愈” 的希望。正如 Lili Yang 所说：“我们已经走了 99 步，现在只差最后一步，就能让这种疗法真正惠及患者，改变三阴性乳腺癌的治疗格局。”

参考文献：

Yan-Ruide Li et al, Targeting triple-negative breast cancer using cord-blood CD34⁺ HSPC-derived mesothelin-specific CAR-NKT cells with potent antitumor activity, Journal of Hematology & Oncology (2025). DOI: 10.1186/s13045-025-01736-9.