上海
脑发育及其相关疾病（Neurodevelopmental disorders,NDDs）一直是基础与临床神经科学领域最具挑战性的研究方向之一。这类疾病通常起源于胚胎及胎儿期的大脑发育异常，导致神经细胞的增殖、迁移、分化及突触形成受损，从而引发终生的神经功能缺陷。临床上，NDDs涵盖智力障碍（Intellectual Disability, ID）、癫痫（Epilepsy, EPI）、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）、小头畸形（Microcephaly, MIC）及多回旋脑（Polymicrogyria, PMG）等多种疾病表型，涉及数以千计的致病或高风险基因，呈现出高度的遗传异质性和表型多样性——同一基因的变异可导致不同疾病，而不同基因突变又可能引起相似的临床表现。此外，遗传与环境因素的交互作用进一步增加了神经发育障碍研究的复杂性。
尽管近年来全基因组测序、单细胞组学和功能影像学等技术的迅速发展为揭示其分子病理提供了新思路，但由于人类脑发育的空间与时间特异性，以及病理过程无法在动物模型中完全重现，科学界长期缺乏一种能够系统模拟人脑发育多维特征的实验平台。因此，阐明NDDs的细胞与分子基础，建立能够连接“基因型”与“脑结构–功能表型”的人源化模型，成为当前神经科学研究与精准医学的重要突破口。
2025年11月3日，南加州大学Lu Wang（王璐）助理教授与加州大学圣迭戈分校Joseph Gleeson教授团队在Cell Stem Cell上发表了文章A phenotypic brain organoid atlas and biobank for neurodevelopmental disorders。研究团队基于加州再生医学研究所（CIRM）发起的iPSC项目，从352例遗传学确诊或疑似NDD患者建立了诱导多能干细胞（iPSC）系，涵盖小头畸形（MIC）、多回旋脑（PMG）、癫痫（EPI）和智力障碍（ID）四大疾病类型。几乎所有352例iPSC系均具备全外显子组测序（WES）信息。研究团队从其中35例代表性患者中，利用未定向脑类器官培养体系（unguided protocol, Kadoshima et al., 2013）生成约6000个脑类器官，并以10例健康供体iPSC系作为对照，结合单细胞转录组测序与免疫荧光分析系统描绘其发育动态、细胞组成和分子特征。
研究结果显示，不同类别的患者脑类器官在细胞层面呈现出显著的疾病特异性发育异常, 例如，小头畸形（MIC）类器官体积显著减小，出现细胞存活受损及TTR+细胞过度生成；多回旋脑（PMG）类器官表现出中间祖细胞（TBR2+）减少及顶端连接复合体破坏；癫痫（EPI）类器官中活化星形胶质细胞显著增多，反映出病理性胶质增生（astrogliosis）；智力障碍（ID）类器官则呈现出发育延迟及神经元分化障碍等多重表型。为验证这些病理表型的基因依赖性，研究团队针对NARS1与ACTL6B等致病突变进行了CRISPR同源重组修复（HDR）实验。结果显示，修复后的类器官在细胞生长、分化与转录组特征上均恢复至正常水平，证实突变驱动的发育异常具有可逆性，为基因功能研究及校正治疗提供了直接模型依据。
该研究构建的“神经发育障碍脑类器官图谱与生物样本库”整合了患者临床影像、全外显子组测序（WES）与多组学表型数据，并已公开至UCSC Cell Browser平台（https://brain-org-ndd.cells.ucsc.edu/）。该资源的建立为从“基因型–细胞表型–疾病机制”的多尺度关联研究提供了关键基础，也为探索神经发育障碍的分子病理、药物筛选与精准干预开辟了新方向。
本研究由南加州大学（USC）、加州大学圣迭戈分校（UC San Diego）及Rady儿童医院基因组医学研究所联合完成。南加州大学Lu Wang（王璐）助理教授与加州大学圣迭戈分校Joseph Gleeson教授为该研究的共同通讯作者。USC博士生Yang Liu （刘洋）与Kevin Camey参与了本项研究。
https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.10.006
制版人： 十一
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