聚乙二醇的免疫原性，PEG化并非万能！

前言：蛋白质PEG化是蛋白药物开发的一项重大技术进步，广泛用于降低免疫原性、增强药代动力学和提高稳定性。

理论上，PEG化通过掩盖蛋白表面被免疫系统、抗体和免疫细胞识别的表位，从而降低蛋白免疫原性。

然而，PEG与蛋白偶联后可改变其构象，形成新的免疫表位，也可在某些患者中引起对PEG的免疫或超敏反应，这可能会限制药物的使用和疗效。

因此，PEG化蛋白的设计需平衡预期收益与PEG化本身带来的免疫原性的相关潜在风险。不过，并非所有患者都对PEG产生免疫反应，也并非所有免疫反应都具有临床意义。

与PEG化相关的免疫原性和潜在不良事件可能因PEG 结构、蛋白结构和宿主因素而差异很大。

1、聚乙二醇化蛋白的免疫原性机制

聚乙二醇化蛋白免疫反应的潜在机制是针对PEG或PEG化蛋白的抗药抗体（ADA）的形成。中和抗体的形成，特别是靶向治疗蛋白的临床相关表位时，可能会导致疗效降低。

体内PEG化蛋白免疫反应是一个复杂的过程，但机制基础还是和抗原的免疫刺激类似。

当与非人蛋白/肽偶联时，PEG可能通过胸腺依赖途径触发抗体的产生；当与非蛋白化合物结合或作为单个分子链存在时，可通过胸腺非依赖性途径触发抗体的产生。

2、PEG分子大小的影响

PEG大小和分子量是决定其免疫原性的重要因素；临床上，可以观察到含高分子量PEG的聚乙二醇化结构对预先存在抗体的反应，而低分子量则发生率低的多。

有报道称，当测试低分子量PEG时，对PEG过敏的患者的皮肤点刺试验反应性随时间推移而降低，但随着PEG为20kDa或更高，反应性会增加。

因此，分子量较高的聚乙二醇似乎反应性更强，但需要同时考虑其他因素，包括 PEG 附着位点和形状、密度和聚乙二醇化方法。

3、PEG结构和附着部位的影响

PEG可以不同构象存在，如随机螺旋、螺旋、线性或支链形式。PEG与蛋白质的附着会影响其构象，并将新表位暴露给免疫系统。

PEG化蛋白的大小和形状也会影响抗原呈递细胞摄取及随后的呈递。

目前，不同PEG结构的免疫原性数据仍然有限，但研究表明某些结构特征，包括PEG链长度、Linker类型及支链与线性等特点，可能在抗PEG抗体的生成中发挥作用。

随机位点PEG化可增加ADA形成可能，位点特异性PEG化大限度地减少这些变化，降低免疫原性。

与线性PEG相比，支链PEG具有更高的表面PEG密度，能更有效的降低蛋白的免疫原性，当然分支PEG复杂性的增加也可导致更明显的免疫反应。

高分子量的聚乙二醇能对蛋白提供更好保护，防止蛋白水解降解和免疫识别。

同时，大的PEG结构本身可能具有免疫原性，尤其是它们又改变蛋白的构象或掩盖关键表位。

另外，PEG分子常以疏水性的甲氧基作为尾部，某些情况下这种疏水性与免疫原性的增加有关，因为它可能会吸引免疫细胞。

4、给药的影响

PEG化蛋白药的剂量、频率和给药途径也会影响免疫反应。

较高剂量或更频繁的给药可能会增加免疫反应，某些情况下，间歇性、低剂量给药可能比连续大剂量更具免疫原性。

理论上，皮下给药更有可能引起免疫反应，与静脉注射途径相比，抗原与迁移性皮肤驻留细胞和淋巴结驻留树突状细胞之间的接触更频繁。

5、患者因素

患者年龄、性别、遗传（尤其是特定主要组织相容性复合物等位基因表达）和潜在健康状况（如化疗）也会影响免疫反应。

以前接触过PEG或类似分子的患者，特别是在疫苗佐剂的情况下，发生免疫反应的可能性增加。

特应性体质患者以对过敏原的免疫反应增强为特征，可能更容易发生针对聚乙二醇化蛋白的ADA。

有过敏、哮喘或其他特应性疾病病史的患者具有更敏感的免疫系统，可能会将PEG化蛋白识别为外来蛋白，从而导致 ADA 的产生。

通过药物、化妆品和食物等各种来源PEG可能导致某些人产生抗PEG抗体。当从一种生物制剂切换到另一种生物制剂时，由于交叉反应，存在形成ADA的风险。

6、结论

总之，PEG化是一种成熟的技术，可以增强蛋白药物 PK、免疫学和生物物理行为。

但值得注意的是，根据PEG的具体特征、天然蛋白的免疫原性、剂量和给药途径及患者因素，与PEG化蛋白相关的免疫原性和潜在不良事件可能有很大差异。

所以在药物设计的时候需要充分考虑上述的这些技术和风险点。其他PEG相关文章请阅读：《》

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