Brain | 杨靖/许予明团队揭示帕金森病脑优先与体优先亚型的皮肤α-突触核蛋白病理特征差异

帕金森病（ Parkinson’s disease, PD ）是一种常见的神经退行性疾病，其关键病理特征为 α- 突触核蛋白（ α-syn ）的异常聚集。近年来，研究者提出基于 α-syn 起源与传播路径的两种亚型划分： “ 脑优先 ” 型，病理始于脑内结构；以及 “ 体优先 ” 型，病理起源于外周自主神经系统【1】。然而，由于传统尸检方法难以追溯病理的初始发展过程，这两种亚型在活体中的具体病理差异一直缺乏直接证据。

皮肤活检技术的兴起为解决这一难题提供了新的可能。皮肤富含小纤维和自主神经纤维，是外周神经系统的重要组成部分。近年研究显示，在 PD 患者的皮肤中可检测到与大脑一致的磷酸化 α-syn （ p-α-syn ）沉积，并且利用实时震动诱导转化（ RT-QuIC ）技术，还能检测出具有朊病毒样播种活性的 α-syn 聚集体【2,3】。因此，皮肤组织成为研究 PD 病理起源、早期诊断乃至分型的重要窗口。

近日 ，郑州大学第一附属医院神经内科杨靖教授与许予明教授团队在Brain杂志 上发表了题为Distinct cutaneous α-synuclein signatures in body-first and brain-first Parkinson’s disease subtypes的研究论文。该研究通过皮肤活检，系统比较了“脑优先”与“体优先”亚型PD患者在远端小腿与颈部皮肤的p-α-syn沉积与α-syn播种活性，首次在活体层面揭示了两者在外周神经系统中α-syn病理的差异，为PD精准分型提供了关键病理依据。

研究共纳入 205 名 PD 患者，根据快速眼动睡眠行为障碍（ RBD ）与运动症状出现的先后顺序，划分为 126 名 “ 脑优先 ” 型与 79 名 “ 体优先 ” 型，同时招募 60 名健康对照。所有参与者均接受小腿与颈部皮肤活检，并进行 p-α-syn 免疫染色与 RT-QuIC 分析。

临床表现上， “ 体优先 ” 型患者表现出更突出的非运动症状，包括嗅觉减退、体位性低血压、泌尿功能障碍、便秘及泌汗异常等。皮肤神经纤维密度分析也显示， “ 体优先 ” 型患者在汗腺和立毛肌神经支配方面出现更严重的去神经化改变，与其更明显的自主神经功能障碍相符。

研究最核心的发现，在于两种亚型皮肤 α-syn 病理分布模式的不同。 p-α-syn 免疫染色显示， “ 体优先 ” 型患者总体阳性率高达 92.4% ，远高于 “ 脑优先 ” 型的 61.9% 。更重要的是，其病理分布呈现 “ 远端 - 近端 ” 梯度 ， 远端小腿的阳性率显著高于颈部。而 “ 脑优先 ” 型则相反，呈现 “ 近端 - 远端 ” 模式，颈部阳性率高于小腿。研究者创新性地提出 “p-α-syn 扩散系数 ” ，进一步量化病理负担，发现 “ 体优先 ” 型在远端小腿的扩散系数更高，显示其病理蛋白沉积范围更广。

RT-QuIC 技术检测 α-syn 播种活性的结果同样支持这一结论： “ 体优先 ” 型患者皮肤样本表现出更强的播种活性，其最大荧光强度更高、达到阈值时间更短，表明其 α-syn 聚集体诱导错误折叠的能力更强。相关性分析还发现，皮肤 α-syn 病理指标与多种非运动症状评分显著正相关，尤其在 “ 体优先 ” 型中更为突出，从而在病理与临床表现之间建立了紧密联系。

综上所述，该研究首次在活体层面系统揭示了 “ 脑优先 ” 与 “ 体优先 ”PD 亚型在外周 α-syn 病理上的明显差异。这一发现为 PD 亚型分类提供了坚实的外周病理证据，也确立了皮肤活检作为精准分型工具的潜力。未来，这一微创工具有望应用于大型前瞻性研究，动态描绘 α-syn 在人体内的传播路径，助力疾病修饰疗法的开发。同时，研究也提示，未来生物标志物研究与个体化治疗应充分考虑亚型差异，推动针对不同起源路径的精准医疗策略。

研究流程

郑州大学第一附属医院神经与精神医学部神经内科 杨靖教授 和 许予明教授 为该论文的共同通讯作者 ， 郑州大学第一附属医院 博士生 刘明磊 、博士生 文婷婷 和 骆海洋 主治医师为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf395

制版人：十一

参考文献

1. Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, et al. Brain-first versus body-first Parkinson's disease: a multimodal imaging case-control study.Brain.2020;143(10):3077-3088. doi:10.1093/brain/awaa238

2. Gibbons CH, Levine T, Adler C, et al. Skin Biopsy Detection of Phosphorylated α-Synuclein in Patients With Synucleinopathies .JAMA.2024;331(15):1298-1306. doi:10.1001/jama.2024.0792

3. Wang Z, Becker K, Donadio V, et al. Skin α-Synuclein Aggregation Seeding Activity as a Novel Biomarker for Parkinson Disease.JAMA Neurol.Published online September 28, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3311

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