GUT丨梁廷波团队报道多武装溶瘤病毒VG161显著改善晚期肝内胆管癌生存并重塑肿瘤免疫生态

肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种高度侵袭性的肝脏恶性肿瘤，过去四十年来其发病率上升超过140%【1-2】。手术切除仍是唯一可能治愈的手段，但仅有20-30%的患者具备手术机会【3】。对于绝大多数晚期病例，标准一线治疗吉西他滨联合顺铂的客观缓解率仅为19%，二线FOLFOX方案的缓解率更低至3%，中位总生存期仅6.2个月【4-5】。面对“无药可用”的困境，探索能够突破传统化疗与免疫治疗瓶颈的新型疗法成为当前ICC研究的核心方向。

近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波团队在Gut在线发表题为Hypothesis-generating evaluation of multi-armouredoncolytic HSV-1 (VG161) in intrahepatic cholangiocarcinoma: pooled insights frommulticentrestudies的研究论文。该工作系统评估了新型溶瘤病毒VG161在晚期ICC患者中的安全性、疗效及免疫机制，首次证实其在难治性ICC中可显著改善生存并重塑肿瘤免疫微环境，为该疾病开辟了全新的免疫治疗途径。

VG161是一种经基因工程改造的溶瘤型单纯疱疹病毒，能够在选择性裂解肿瘤细胞的同时协同表达 IL-12、IL-15、IL-15Rα及PD-L1阻断肽，形成多层次的免疫激活网络。研究团队开展了两项单臂、开放标签多中心临床试验，共纳入24例既往接受一线或多线治疗失败的晚期ICC患者，所有受试者接受超声引导下瘤内注射VG161，并采用RECIST v1.1与iRECIST双标准评价疗效。结果显示，在22例可评估患者中，1例达到部分缓解，6例疾病稳定，疾病控制率为31.8%。全组患者中位总生存期为7.8个月，优于二线 FOLFOX化疗的6.2个月。其中，既往接受免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，CPI）治疗超过 3个月的患者中位OS达到10.3个月，显著优于CPI治疗≤ 3个月的患者（p = 0.008）。安全性方面，79.1%的患者出现3级及以上不良事件，主要为短暂性淋巴细胞减少，未见治疗相关死亡，整体安全可控。

机制研究进一步揭示，VG161可深度重塑肿瘤免疫微环境。单细胞转录组及多组学分析显示，治疗后肿瘤上皮细胞比例明显下降，而CD8⁺ T细胞、NK细胞及B细胞的浸润显著增加，冷肿瘤逐渐转化为免疫“热”肿瘤。非负矩阵分解（Non-negative matrix factorization，NMF）分析鉴定出7种细胞功能程序，其中VG161显著增强抗肿瘤相关程序（NMF4），同时抑制肿瘤生成（NMF1）与免疫抑制程序（NMF7），提示其能驱动肿瘤细胞转录程序的重编程。TCR测序结果进一步显示，治疗后T细胞克隆扩增显著增强，且疾病控制组的克隆扩增程度高于进展组，提示VG161有效激活抗肿瘤T细胞免疫应答。值得注意的是，VG161同时诱导肿瘤特异性与病毒特异性T细胞反应，在动物模型中得到验证，表明其兼具抗肿瘤与抗病毒的双重免疫激活效应。

研究同时发现，VG161的疗效存在分子异质性。基于其选择性感染肿瘤细胞的特征，研究者鉴定出一类高表达HSV-1入胞受体（Nectin2、TNFRSF14）的肿瘤细胞亚群Epi-C2，该亚群与免疫细胞相互作用增强，基线水平高者对治疗反应更佳。此外，HDGF、SNORC、TNFRSF21和CALM2等分子被纳入疗效预测模型，用于识别潜在获益人群。相反，巨噬细胞亚群Macro-C1QC高基线水平与耐药相关，并富集于抗原呈递与病毒应答通路。这些结果为VG161的精准用药与患者筛选提供了可操作的分子标志物。

综上所述，该研究在临床层面证实溶瘤病毒VG161在难治性ICC患者中能够带来显著的生存获益与免疫重塑效应。该研究不仅为ICC治疗提供了全新的免疫策略，也揭示了溶瘤病毒联合免疫治疗的潜在临床价值，为未来精准筛选与个体化治疗奠定了重要基础。

这也是梁廷波团队继Nature上首次报道溶瘤病毒在晚期肝癌中取得突破性疗效之后【6】，在溶瘤病毒治疗领域取得的又一里程碑式成果。系列研究进一步将“三明治疗法”理念创新性地引入溶瘤病毒免疫治疗体系，开辟了溶瘤病毒在肝胆胰肿瘤免疫治疗中的全新方向，展现出其在该领域巨大的临床应用与转化潜力。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/09/29/gutjnl-2025-335904.long

制版人：十一

参考文献

[1] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2023.CA Cancer J Clin2023;73:17–48.

[2] Moris D, Palta M, Kim C, et al. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians.CA Cancer J Clin2023;73:198–222.

[3] Endo I, Gonen M, Yopp AC, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: rising frequency, improved survival, and determinants of outcome after resection.Ann Surg2008;248:84–96.

[4] Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer.N Engl J Med2010;362:1273–81.

[5] Shen Y, Bai X, Zhang Q, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma.Nature2025;641:503–11.

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