77 个自杀相关遗传位点被发现！迄今最大规模多祖先GWAS揭示自杀行为遗传基础及生物学机制

自杀是全球范围内导致死亡的主要原因之一，每年有超70万人死于自杀，另有更多人曾尝试自杀。自杀行为涵盖一系列具有异质性的表型，包括自杀意念（SI）、自杀未遂（SA）和自杀死亡（SD）。已有研究表明，自杀相关行为具有显著遗传倾向，其遗传力估计值在30%-55%。既往全基因组关联研究（GWAS）已初步揭示了自杀行为的部分遗传位点，但由于样本量有限及人群祖先多样性不足，其遗传架构和生物学机制尚未完全明确。

为解决上述难题，精神病基因组学联盟自杀工作组（PGC SUI）开展了目前规模最大、祖先多样性最丰富的GWAS荟萃分析，为解析自杀行为的遗传基础提供了全新视角。研究团队对54个队列、超40万人进行多祖先GWAS荟萃分析，识别了77个与自杀行为显著相关的基因位点，其中59个为首次报道；自杀行为各表型间存在较强但不完全的遗传相关性。通过精细映射，确定了27个潜在因果SNP和20个候选基因；富集分析显示，自杀行为与突触通路及皮层下脑区的神经元群体密切相关。总之，该研究证实自杀相关行为是一组具有共享和独特遗传影响的多基因复杂性状，为后续自杀生物学机制研究及预防干预提供了重要基础。

研究团队在全球54个队列中，对SI、SA、SD及自杀行为（SB）等四种自杀行为相关表型开展了GWAS荟萃分析，涵盖非洲、南亚、东亚等多个祖先群体。分析发现，欧洲人群各表型均显示出显著SNP遗传力，其估计值在3.0%至6.7%之间；其他祖先群体的 SNP遗传力估计值相近。

结果显示，在多祖先GWAS分析中，SI、SA和SB分别鉴定出13、37和53个达到基因组水平显著性的基因位点。值得注意的是，在欧洲人群的SD GWAS分析中，发现了2个全新的基因位点，未在既往研究中报道。综合上述所有GWAS荟萃分析结果，最终确定了77个独特的显著基因位点，其中59个为新发现，这标志着我们对自杀遗传基础的理解实现了质的飞跃。

图1. 每种自杀表型的GWAS荟萃分析

接下来，研究团队通过连锁不平衡得分回归分析（LDSC）估算遗传相关性以探究自杀相关表型的遗传关联特征。结果显示，SA与SB的遗传相关性接近完全，SB统计效力更强；在SI、SD、SB三者间，SI与SB的遗传相关性最强，其次是SD与SB、SD与SI，但其均显著低于1，表明自杀相关表型具有共享遗传基础，也存在独特的遗传架构。

在与精神疾病的遗传相关性分析中，研究团队发现自杀行为与边缘型人格障碍、内化障碍（创伤后应激障碍、焦虑症、重度抑郁症）和问题性物质使用（如成瘾风险）显著相关，且SI、SB与精神疾病的相关性高于SD。值得注意的是，相较SI，SB与外化行为、问题性物质使用、ADHD的遗传相关性更高，提示外化特征可能推动SI向SB的转变过程，这些发现为解析自杀相关行为的遗传机制及病因提供了重要依据。

图2. 自杀倾向、精神病学和行为表型之间的遗传相关性

研究团队利用PRS-CSx方法构建了自杀行为各表型的多祖先多基因风险评分（PRS），并在 25 个独立队列中进行验证评估。结果显示，不同表型PRS的预测效能存在差异。其中，SB PRS表现最优，可解释1.16%的SB方差及0.90%的SD方差，前五分之一人群的SB风险较中间人群高1.43倍（AUC 为0.57）；SI PRS表现居中，能够解释0.49%的表型方差，前五分之一人群的SI 风险较中间人群高1.23倍（AUC为0.54）；SD PRS预测性能最为有限。

不同祖先群体中，欧洲祖先群体的PRS预测效能整体高于非洲、东亚和拉丁美洲群体，这与非欧洲群体的样本量限制及参考面板适用性有关。该研究为自杀相关行为的风险预测提供了多祖先遗传层面的参考。

图3. 跨遗传祖先/人群的自杀表型的PRS预测

研究团队采用三种互补方法，基于GWAS汇总统计数据，对SI、欧洲群体SD及SB的全基因组显著位点进行精细映射，识别出9个与SI和18个与SB相关的潜在因果SNP。基于数量性状位点（QTL）整合策略，研究团队整合了大脑组织的表达数量性状位点（eQTL）、剪接QTL（sQTL）、甲基化数量性状位点（mQTL）和染色质相互作用数据，进行孟德尔随机化分析最终锁定了20个高可信度候选基因。

功能分析表明，这些基因主要参与神经发育和信号传导等关键生物学过程。特别地，多个候选基因（NCAM1、FURIN、ESR1、ERBB4和PDE4B）都已成为现有药物的作用靶点。如SI相关基因NCAM1是抗抑郁药度洛西汀的靶点，而PDE4B是抗炎药物的靶点；SB相关基因PDE4B（抗炎靶点）、ERBB4（酪氨酸激酶靶点）和ESR1（雌激素受体靶点）也是重要药物靶点，这为未来药物再利用研究提供了线索。

图4.SI和SB的基因优先级结果

研究团队利用多种工具对自杀行为表型进行基因集、组织及细胞类型特异性表达等全面富集分析。在基因集层面，仅SB存在显著富集，主要涉及突触及神经元结构与功能相关通路。在多种不同组织类型中，SI和SB在脑及垂体组织中显著富集，SD仅在脑组织中富集。

脑区特异性细胞类型富集分析显示，SI在4个神经元超簇中显示出显著遗传力富集，包括杏仁核兴奋性神经元、中型多棘神经元、丘脑兴奋性神经元和杂类神经元；SB在杏仁核兴奋性神经元、尾侧神经节隆起（CGE）中间神经元、偏心中型多棘神经元和海马CA1-3区神经元中富集；SD未发现相关细胞类型富集。这些发现提示，皮层下脑区的神经元功能异常可能是自杀相关行为表型的核心生物学机制。

图5. 自杀性表型富集分析

综上所述，该研究是目前规模最大、祖先多样性最丰富的自杀相关表型GWAS研究，通过系统分析鉴定出77个遗传位点，极大扩展了自杀行为的遗传图谱。研究还首次揭示了自杀相关表型的共享与独特遗传架构，明确了突触通路及皮层下脑区神经元群体的核心作用，这些发现为未来的功能、转化和跨性状研究提供了基础资源，帮助人们了解自杀风险背后的生物学因素。

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.10.22.25338076v1.full-text

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