一个新技术，起爆

上方「瞪羚社」即刻关注并加入社群

聚焦高成长公司，100000+投资菁英共同关注

PROTAC技术在医药圈已经到了家喻户晓的地步，并且目前也已经做完了第一个关于PROTAC药物的三期临床。那么PROTAC的下一代技术呢？

PROTAC技术是特异性靶向降解相关靶蛋白的技术，而PROTAC之后，还有RIPTAC。10月24日，由耶鲁大学Craig Crews教授(PROTAC先驱)创办的生物技术公司Halda Therapeutics宣布了其first-in-class口服RIPTAC药物HLD-0915治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的I/II期临床研究最新数据。该技术的前景或许也值得一窥究竟，也许它就是下一代类似PROTAC的火爆技术！

01

RIPTAC技术本身

其实无论是PROTAC还是RIPTAC，它们的作用原理都是类似的，都是化学邻近诱导剂（CIPs）的一种，都是为了诱导活细胞中两个蛋白质分子间的邻近效应。CIPs的开发旨在重现活细胞和生物体中的多种生物学过程，包括转录、翻译后修饰和信号转导。与小分子抑制剂的“占据驱动”模型不同，CIPs 基于“事件驱动”模型，能够通过蛋白质的亚化学计量结合来驱动细胞事件。我们也知道PROTAC的原理：通过PROTAC药物，使得目标蛋白和E3连接酶进行链接，从而让目标蛋白被“打上标记”，使得靶蛋白被泛素化和降解。优点显而易见：PROTACs无需与目标蛋白）的活性位点紧密结合即可发挥作用，极大地扩展了靶向蛋白（TP）的范围。因此，一些在多种疾病中发挥关键作用但缺乏有效活性位点的蛋白质，例如转录因子核因子κB (NF-κB) 和E2F，也可以成为PROTAC的靶点，从而提供新的治疗策略。

通过举PROTAC的例子，我们引入RIPTAC这一概念。它的设计思路是：通过与特定胞内靶蛋白（TP）和一种维持细胞存活所必需的泛必需效应蛋白（EP）形成协同三元复合物，选择性地诱导表达该TP的细胞死亡。这种三元复合物能够选择性地抑制表达靶蛋白的细胞中EP的功能，从而导致细胞死亡。

如下表所示，RIPTACs与现有治疗方法相比具有几个独特的特点。首先，RIPTACs发挥功能不依赖于TP功能，这与双特异性抗体、ADC和CAR-T-mAb类似，与小分子抑制剂和蛋白降解剂不同。其次，RIPTACs对非靶向耐药机制导致的耐药癌细胞有效，这与bsAb、ADC和CAR-T-mAb类似，但不同于小分子抑制剂和蛋白降解剂。第三，RIPTACs具有通过靶向肿瘤驱动的“不可成药”癌蛋白来治疗癌症的潜力，这与蛋白降解剂、bsAb、ADC和CAR-T-mAb类似，但优于小分子抑制剂。第四，RIPTACs能够诱导TP-RIPTAC-EP三元复合物的形成，从而诱导或增强TP与EP之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），这与分子胶降解剂（如MGDs）类似，但不同于小分子抑制剂、双特异性抗体、ADC和CAR-T-mAb。第五，与小分子抑制剂和蛋白质降解剂类似，RIPTACs可以开发成低成本的口服制剂，这是bsAb、ADC和CAR-T-mAb所不具备的特点。此外，与小分子抑制剂和蛋白质降解剂类似，RIPTACs靶向细胞内TP，这与依赖细胞膜抗原的bsAb、ADC和CAR-T-mAb不同。

与现有治疗方法相比，RIPTACs具有多项优势。首先，RIPTACs能够选择性地杀死癌细胞，同时不损伤正常细胞，从而具有较高的治疗指数。其次，RIPTACs的作用机制独立于TP的功能，极大地拓展了TP的应用范围。因此，一些在肿瘤细胞中特异性表达的“不可成药”靶点可以作为TP用于RIPTACs的开发。第三，基于正协同结合机制，RIPTACs无需与TP具有高亲和力，这使其有望克服由TP突变引起的耐药性。此外，RIPTACs还有可能克服由非靶点介导的耐药机制引起的耐药性。

但是RIPTAC同时也面临较多挑战，有些和PROTAC类似，例如分子量较大而对成药五原则的挑战，此外，鉴于其独特的分子胶合机制，RIPTAC对TP和EP配体的选择，以及连接子的类型和长度的要求比PROTAC更为严格。

02

first in class

RIPTAC的first in class非HALDA的HLD-0915莫属。Halda Therapeutic的研究人员设计并合成了一系列靶向雄激素受体的异双功能分子。令人振奋的是，其中两种化合物H001和H003被证实是治疗前列腺癌的潜在候选药物。

H001 和 H003 均能与VcaP 细胞中的AR 和EP形成细胞内三元复合物，其EC50值分别为24 nM和9 nM。此外，靶向AR的RIPTACs在AR结合和TP结合方面表现出正协同作用，有助于形成更稳定的三元复合物。

目前，该药物已经展示了其I/II期临床试验数据，1/2期临床试验 ( NCT06800313 ) 已招募40名患者。符合条件的患者为既往接受过治疗方案且PSA（前列腺特异性抗原）进展的mCRPC患者，且必须接受过至少一种雄激素受体通路抑制剂 (ARPI) 治疗，并且可能接受过最多两种紫杉烷类药物和最多一种放射性配体治疗。本研究的目的包括确定最大耐受剂量 (MTD)、安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、抗肿瘤活性和ctDNA变化。患者每日口服一次（6人每次12.5毫克，7人每次25毫克，14人每次50毫克，4人每次100毫克），21天为一个周期。

最后结果如图所示，在接受至少一剂HLD-0915治疗的31名患者中，13名（31%）达到PSA50应答，7名（23%）达到PSA90应答。在完成至少2个疗程治疗的22名患者中，59%的患者PSA反应达到50，32%的患者PSA反应达到90。其实我们可以看到该临床结果中，从PSA的下降幅度来看，其实剂量依赖性没有那么明显，从12.5mg和100mg之间差着8倍的剂量，但是PSA下降幅度上，12.5mg的亚组PSA下降的患者更多，占到了50%，而100mg亚组的患者中PSA患者占比为25%。从亚组剂量来看，可能最后会选择50mg QD作为RP2D。

值得注意的是，基线入组患者可能接受过放射性配体疗法，意思是可能接受过诺华的RDC——Pluvicto的治疗。该药物在临床I/II期试验中展现出的疗法也非常不凡，在超过一半患者都接受了两种雄激素抑制剂治疗的情况下，它还能达到不俗的疗效——43例患者中有19例（44%）达到PSA50应答，7例（16%）达到PSA90应答。当然，HLD-0915比它的基线更加糟糕，并且有RDC之后的后线病人，能做出这个效果已经不易。

未来的主要看点之一或许是该药和PROTAC针对mCRPC的药物——ARV-766之间的对决，ARV-766目前也出了临床I/II期数据，在28例可评估PSA水平且携带AR LBD突变的患者中，其PSA50的人数占比达到了50%。

之后二者的对决又会走向何端？值得期待。

03

礼来的考量

其实有一点很有意思：不止辉瑞布局了PROTAC这类的CIPs的疗法（arvinas），也有别的MNC公司在这一领域进行布局，例如礼来在分子胶领域的交易。今年2月28日，致力于分子胶理性筛选及设计的Magnet Biomedicine宣布与礼来达成合作和许可协议，以发现、开发和商业化肿瘤分子胶药物。

礼来在ADC方面下注不是很多，目前能查到的三条主要管线分别为一条靶向FRα的管线和两条靶向nectin-4的管线，前一条管线有着非常明确的指向——卵巢癌。而nectin-4的管线非常早期，现在还处于临床I期阶段。或许礼来已经看到了RIPTAC的一些优势，所以转换了方向，没有在ADC上下重注，而选择了另一个还比较早期的疗法。

而礼来在肿瘤领域，目前卖的比较好的是CDK4/6抑制剂，之后的管线布局也主要在血液瘤领域，例如BTK抑制剂。可以这么说，礼来在实体瘤治疗方面，是比较缺乏权重的。

而本次收购分子胶公司，可以看成礼来实体瘤领域的一次下注，虽然现在还比较早期，但是能看到礼来合作开发想要的应该不是单个管线，而是分子胶的未来。

结语：CIPs本身现在也还在比较早期的阶段，PROTAC方面，arvinas在三期临床上有些许受挫，之后在mCRPC上，希望会成为PROTAC和RIPTAC一个非常好的发挥领域，充分绽放光彩。

喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~

瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。