Mol Cell | 从“基因沉默”到“基因组守护”：任捷等揭示Dicer作为分子枢纽，协调转录、复制与修复

在我们细胞的核心 是 一条繁忙无比的“生命高速公路”—— 染色质 。在这条公路上，负责读取基因信息的RNA聚合酶和负责复制 遗传信息的 DNA复制机器需要高效通行。然而，这条分子公路也面临着严峻的挑战：一旦RNA 聚合酶 在转录的“终点站”未能及时脱离而停滞，就 可能 引发一场灾难性的“基因组 交通拥堵 ”。这种 拥堵 不仅会阻碍DNA的正常复制，甚至可能导致公路本身（DNA链）的断裂，引发突变、细胞死亡乃至癌症。 而转录终止正是 RNA聚合酶 减速释放的关键阶段。 因此，细胞 是否具有 一支高效的“道路救援队”，在 危机 发生前迅速识别并清除这些路障，是维持生命健康的核心问题。 那么， 细胞中是否存在中枢调控蛋白，能够 同时识别和 协 助 转录终止并应对由此引发的基因组危机 呢 ？

2025年10月28日， 核糖核酸功能与应用全国重点实验室 任捷 课题组，联合冷泉港 Rob Martienssen 实验室在 Molecular Cell 在线发表题为 Dcr1 senses R-loops for RNAPII termination at sites of replication stress and repair pathway choice 的研究论文。该研究揭示，在裂殖酵母中，Dicer 蛋白家族成员Dcr1不仅参与经典的RNA干扰功能，还作为分子枢纽发挥重要作用： 它通过识别基因组上的R-loop结构，促进RNA 聚合酶II（ RNAPII ） 的释放，从而协调转录与复制过程，有效避免 转录复制碰撞（ transcription-replication conflict， TRC）的发生； 同时，Dcr1还能够结合双链断裂位点处的 D NA:RNA 杂交链 ，引导细胞采用高保真的同源重组（ Homologous Recombination, HR ）修复途径完成DNA损伤修复，维护基因组 稳定 。

在基因排列紧密、转录活跃的区域，复杂的染色质环境对转录终止过程提出了更高要求。 这引出了一系列 根本性 的科学问题：细胞究竟是如何精准识别这些“事故多发”的特殊区域的？是否存在一类“分子枢纽”蛋白，能够同时扮演“交通警察”和“维修队长”的双重角色，以应对转录异常及其连锁反应？

本研究针对上述问题，构建了一个清晰的分子模型 并提供了 深入的解答 。 研究的开展， 正 是基于团队在该领域的两个关键思考 和发现 ：一是在近期发表于Trends in Genetics的综述中【1】，团队系统性地 总结了领域内的工作并介绍 了“新生RNA是协调转录与复制冲突的核心枢纽”这一理论框架；二是在 该合作团队 的 前期 工作中【2】，已发现Dcr1能够促进 R NAPII 在 一组特定基因 转录终止处 的 释放 。基于这两点，团队 将 Dcr1作为解剖这一复杂调控网络的原型，提出了一系列 关键 问题：

Dcr1如何识别那些需要它 帮助 的“终止困难位点”？

它 究竟是 如何帮助停滞的RNAPII “脱困”的 ？

终止失败导致的“路障”，具体会引发怎样的下游 连锁反应 ？

除了 “ 预防事故 ” ，Dcr1是否也参与事故后的“善后修复”？

研究 团队 利用高分辨率 的 native elongating transcript sequencing（NET-seq） 技术 确认，在Dcr1缺失条件下 特异性的 转录终止缺陷 。通过进一步分析该组基因的染色质环境特征、结合生化和分子验证，发现 R-loop 和 RNAPII 的共同积累作为转录终止困难的关键信号，能被D cr1 精准识别，进而增强转录终止因子 Dhp1（人 XRN2 同源蛋白）的招募，从而促进RNAPII的及时释放。 当这一机制缺失时，研究 团队 观察到DNA聚合酶δ相对于DNA聚合酶ε利用偏好上升，而这正是复制叉频繁崩溃并重启的直接标志 。 值得注意的是， 当 诱导RNAPII 降解 后， 这种由Dcr1缺失所引起的DNA聚合酶利用率偏好改变也随之消失，有力地证明了 Dcr1缺失导致的RNAPII积累是复制叉行进异常的直接原因 ，并在细胞复制的 S 期带来特异性的损伤。 因此， Dcr1 在此过程中发挥着分子枢纽的核心功能：通过感知 R-loop 信号，协调转录终止与复制进程，确保 RNAPII 的及时释放，从而维持基因组稳定。

Dcr1缺失的细胞对多种DNA损伤试剂具有更高的敏感性 ，这与Dcr1缺失加剧细胞内复制压力相一致。 同时 ，这些试剂的处理可诱导Dcr1表达上调， 提示Dcr1可能参与DNA损伤修复过程。 研究团队在特定位点诱导双链断裂后发现， Dcr1 利用其对断裂位点处形成的 DNA:RNA 杂合链的识别能力来 感知损伤位点 ，并通过选择性招募同源重组蛋白 Rad51 ， 将修复途径导向保真性更高的 同源重组修复。而在D cr1 缺失时， 细胞面临双重困境： R NAPII 滞留带来更大的复制压力和损伤，但修复却被迫采用更容易出错的途径，由此带来基因组不稳定性的双重增加。

综上所述，该研究深入解析了Dcr1作为分子枢纽的双重守护机制：通过识别R-loop，在转录终止困难区域促进RNAPII的释放以减少转录复制碰撞，从而避免因复制叉崩溃引发的基因组不稳定性；同时，它还能引导细胞优先采用高保真性的修复途径，保障遗传信息的准确传递。

这项研究拓展了我们对 Dicer 家族蛋白功能的认知，提示其可能成为存在显著复制压力相关疾病（如癌症）的潜在靶点。另外，通过对 Dicer 作为分子枢纽协调转录终止与基因组稳定性维护机制的深入解析，本研究为 理解转录压力如何导致基因组不稳定提供了清晰的分子蓝图，并为靶向癌细胞中这一“致命弱点”的精准治疗策略开辟了新的道路 。

值得注意的是，这项工作与团队近期在哺乳动物细胞中的另一项发现形成了有趣的呼应。在2024年发表于

Molecular Cell

在同期的Molecular Cell中， 本文的合作者 Martienssen团队也发表了另一篇 姊妹篇 论文，从不同角度探讨了 D cr1在解决转录复制冲突中的 非经典功能 ，两文互为 补充、互为 印证，共同深化了领域内对于Dicer家族蛋白如何维护基因组稳定性的认知。

核糖核酸功能与应用全国重点实验室 任捷研究员、美国冷泉港实验室Dr. Martienssen为论文共同通讯作者。 核糖核酸功能与应用全国重点实验室 王滋豪博士、博士生张怡峥和中国科学院大学未来技术学院博士生郭婷为本文的共同第一作者。北京大学孔道春教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 ( 生物化学与细胞生物学研究所 ) 周金秋研究员、苏塞克斯大学 Dr. Antony M. Carr 、弗雷德里希·米歇尔实验室 Dr. Marc Bühler 、北京生命科学研究所杜立林研究员、哈佛大学 Dr. Fred Winston 、清华大学王宏伟教授、清华大学王家副研究员、中国科学院微生物研究所单淳敏研究员等对本项研究提供了重要的材料和讨论支持。

任捷 研究员， 博士生导师，中国科学院人才计划引进。聚焦 “ RNA调控染色质动态 与 细胞 稳态”这一前沿科学问题 ， 致力于通过开发和应用 单细胞多维组学技术，解析染色质上多维度分子事件 的 协调机制， 并 揭示新生RNA 在（表观）遗传稳定性中的双面调控功能，以期为理解干细胞稳态、肿瘤和衰老等重大 生理病理 过程提供新的理论基础和治疗途径。 系列研究成果发表于 Cell 、 Nature 、 Molecular Cell 、 Cell Stem Cell 等期刊上。 实验室氛围开放合作，现长期诚聘对前沿科学充满热情的博士后和 副研究员/ 助理研究员 （有编制） ， 欢迎具 有有分子生物学、基因组学、基础医学、生物信息学、染色质 生物学 和RNA 生物学 研究背景的青年 才俊加盟，共同探索 RNA 世界的奥秘！

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.10.004

制版人： 十一

参考文献

1. Zhu, M.Y., Zhang, Y.Z., Guo, T., and Ren, J. (2025). Nascent RNA at the crossroad of transcription and replication.Trends Genet.10.1016/j.tig.2025.05.010.

2. Castel, S.E., Ren, J., Bhattacharjee, S., Chang, A.Y., Sanchez, M., Valbuena, A., Antequera, F., and Martienssen, R.A. (2014). Dicer promotes transcription termination at sites of replication stress to maintain genome stability.Cell159 , 572-583. 10.1016/j.cell.2014.09.031.

3. Hao, J.D., Liu, Q.L., Liu, M.X., Yang, X., Wang, L.M., Su, S.Y., Xiao, W., Zhang, M.Q., Zhang, Y.C., Zhang, L., et al. (2024). DDX21 mediates co-transcriptional RNA m(6)A modification to promote transcription termination and genome stability.Mol Cell84 , 1711-1726 e1711. 10.1016/j.molcel.2024.03.006.

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