宫颈癌疫苗的 “前世今生”：从预防到治疗，我们走了多远？

摘要：作为深耕健康科普多年的博主，今天想和大家聊聊女性健康的 “隐形杀手”—— 宫颈癌。它和 HPV 感染的密切关联想必大家多少有耳闻，自 2006 年预防性 HPV 疫苗问世以来，感染率和癌症发病率确实大幅下降，但它依然是全球女性第四大常见癌症。更让人揪心的是，低中收入国家因疫苗和筛查资源匮乏，成为重灾区。这篇文章就带大家扒一扒 HPV 与宫颈癌的关系、现有疫苗的优缺点，更有那些能 “对抗” 已发生癌症的新型疫苗研究，看看科学家们正在如何为女性健康筑牢防线。

一、HPV 与宫颈癌的 “爱恨纠缠”

提到宫颈癌，就绕不开HPV 感染这个 “罪魁祸首”。HPV 也就是人乳头瘤病毒，是一种常见的性传播病毒，每年美国就有大约 1300 万人新感染。不过大家不用过度恐慌，大多数感染会在两年内被身体免疫系统清除，但如果是持续性 HPV 感染，就可能引发包括宫颈癌在内的多种疾病。

目前已发现 200 多种 HPV 亚型，大部分是低危型，不会导致癌症。真正的 “危险分子” 是高危型，其中 HPV-16 和 HPV-18 两种亚型，竟然要对 70% 的宫颈癌负责！HPV 病毒的基因组很特别，分为早期区（E）、晚期区（L）和非编码长控制区。早期区的 E6 和 E7 基因是致癌关键 ——E6 会抑制抑癌基因 p53，E7 则针对抑癌基因 Rb，两者联手让受感染细胞避开凋亡，一步步变成癌细胞（见图 1）。

更狡猾的是，HPV 感染细胞还会通过上调 PD-L1 等免疫检查点，打造 “免疫特权区”，让免疫细胞无法靠近，任由感染扩散。等到肿瘤形成后，还会招募调节性 T 细胞等 “免疫抑制细胞”，帮助肿瘤逃避免疫攻击并转移。

二、现有宫颈癌疫苗：成绩与遗憾

值得庆幸的是，HPV 感染已经可以通过疫苗预防。目前全球有 6 种获批的预防性 HPV 疫苗，其中大家最熟悉的是 Gardasil® 和 Cervarix®（见表 1）。Gardasil® 是四价疫苗，能预防 HPV-6、11、16、18；Cervarix® 是二价疫苗，针对 HPV-16 和 18。它们的核心原理是利用 HPV 的 L1 蛋白形成类病毒颗粒，刺激身体产生特异性抗体，从而抵御感染。

这些疫苗的效果很显著，能降低特定 HPV 亚型感染率达 90%。但它们并非完美：首先，只能预防特定亚型，无法提供全面保护；其次，必须在感染前接种才有效，临床推荐 11-12 岁接种，18 岁后接种效果会明显下降；更关键的是，对于已经感染 HPV 或出现癌前病变的人，它们基本没作用。

更严峻的是，低中收入国家因缺乏疫苗和筛查资源，宫颈癌发病率居高不下，这也让我们意识到，仅靠现有预防性疫苗，还无法彻底消灭宫颈癌。

表1 FDA 批准的预防性 HPV 疫苗

三、传统治疗的困境与新希望

对于已经确诊的宫颈癌患者，治疗方式取决于癌症分期：早期以手术为主，但可能导致患者失去生育能力；晚期则采用化疗、放疗或联合治疗，顺铂是常用的化疗药物。但化疗的副作用大家都有所耳闻 —— 脱发、疲劳、恶心呕吐，还会增加感染风险。更让人痛心的是，转移性宫颈癌患者的五年相对生存率仅为 19%。

不过近几年也有好消息，2021 年 FDA 批准帕博利珠单抗联合化疗治疗宫颈癌。帕博利珠单抗是一种免疫检查点抑制剂，能帮助 T 细胞突破 PD-L1 的 “封锁”，攻击肿瘤细胞。这也让科学家们看到了新方向：将疫苗与免疫检查点抑制剂结合，或许能开辟宫颈癌治疗的新路径。

四、新型宫颈癌疫苗大揭秘 1. 带 “加速器” 的 Accum™疫苗

癌症细胞会把治疗药物 “关” 在细胞内的内体里，再泵到细胞外，降低治疗效果。而新型的 Accum™技术能解决这个问题，它借助胆酸和核定位信号，让疫苗突破内体限制，精准到达细胞核，增加细胞内疫苗浓度。

研究人员用 Accum-E7（aE7）蛋白疫苗做实验：预防性实验中，接种 aE7 的小鼠完全没长肿瘤，还产生了持久免疫力；治疗实验中，aE7 能抑制肿瘤生长，尤其和抗 CD47 免疫检查点抑制剂联合使用时效果最好，接受联合治疗的小鼠 40 天存活率达 100%。更重要的是，第三方实验证明这种疫苗安全性良好，不会产生明显副作用。

2. 腺病毒载体 DNA 疫苗

DNA 疫苗通过改造病毒基因组，引入安全抗原激发免疫反应。科学家设计了携带突变 HPV-16 E7 基因的腺病毒载体疫苗（Ad-E7），这种突变体无法结合 Rb 蛋白，削弱了 HPV 的致癌能力。

实验显示，单独用免疫检查点抑制剂对肿瘤生长没影响，但 Ad-E7 疫苗能让肿瘤在 15 天开始消退，联合 PD-1 或 PD-L1 抑制剂后，12 天就能基本检测不到肿瘤。进一步研究发现，这种联合治疗能增加 CD8 T 细胞和干扰素 γ 的水平，同时降低免疫抑制细胞的数量，让免疫系统更有效地攻击肿瘤。

3. 癌前病变疫苗的联合应用

GX-188E 是针对宫颈癌前病变的治疗性 DNA 疫苗，编码 HPV-16 和 18 的 E6、E7 蛋白。研究人员尝试将它与帕博利珠单抗联合治疗复发或晚期宫颈癌，中期评估显示，42% 的患者肿瘤部分缩小，15% 的患者达到完全缓解，为晚期患者带来了新希望。

4. 口服疫苗的新尝试

目前大多数疫苗需要肌肉注射，而研究人员开发了一种基于副干酪乳杆菌的口服疫苗 IGMKK16E7，针对 HPV-16 的 E7 蛋白。临床试验中，高剂量组患者的组织病理学回归率比安慰剂组高 19%，仅感染 HPV-16 的患者回归率更是高出 28%，且副作用发生率和安慰剂组相当。这种口服疫苗为疫苗接种提供了新方式，尤其适合对注射疫苗有顾虑的人群。

5. mRNA 疫苗的潜力

mRNA 疫苗在新冠疫情中一战成名，它通过脂质纳米颗粒保护 mRNA，增强抗原呈递细胞的摄取效率，具有高效、研发快、安全性好的优势。虽然目前 mRNA 疫苗治疗癌症的研究还处于初期阶段，但已有多项研究显示出潜力，未来有望成为宫颈癌治疗的重要方向（见图 2）。

五、未来可期：这些方向值得关注

虽然新型疫苗研究成果喜人，但还有很多问题需要解决。比如 Accum™技术目前主要针对 HPV-16，需要拓展到 HPV-18 等其他亚型；DNA 疫苗需要找到最有效的突变位点，提升治疗效果；口服疫苗和细菌疫苗的研究还处于初步阶段，需要更多临床试验验证。

另外，目前只有针对 PD-L1 的免疫检查点抑制剂获批用于宫颈癌治疗，但并非所有宫颈癌都依赖 PD-L1 逃避免疫攻击。未来通过转录组分析等技术，找到患者肿瘤的特定免疫检查点，制定个性化联合治疗方案，可能会进一步提高治疗成功率。

表2 不同疫苗策略的独特优势

六、结语

从 2006 年预防性 HPV 疫苗问世，到如今各种治疗性疫苗的突破性研究，我们在对抗宫颈癌的道路上不断前进。但全球宫颈癌防控仍面临挑战，疫苗分配不均、治疗效果有限等问题亟待解决。

作为科普博主，希望这篇文章能让大家更全面地了解宫颈癌疫苗的过去、现在和未来。对于女性来说，及时接种预防性疫苗、定期进行宫颈癌筛查依然是最有效的防控手段；而那些处于研发阶段的新型疫苗，也让我们有理由相信，未来宫颈癌或许能成为一种可防可治的疾病。让我们一起期待更多研究成果落地，为女性健康保驾护航！