南方科技大学，最新Nature Chemistry！

铜催化不对称自由基交叉偶联反应实现高反应活性自由基的高对映选择性控制

在有机合成中，开发兼具高对映选择性和广泛底物适用性的催化不对称反应一直是一个核心挑战。这一挑战在面对高反应活性的自由基时尤为突出，因为它们的低能垒反应路径使得在竞争性非对映异构过渡态之间实现足够的能量差异变得极为困难。传统的不对称自由基反应策略通常难以对如甲基、叔丁氧基和苯基这类极不稳定的自由基实现有效的立体化学控制，导致其对映选择性往往不尽如人意。

近日，南方科技大学刘心元教授、顾强帅副教授、董哲副教授和浙江大学洪鑫研究员合作报道了一种通用的催化策略，成功实现了对包括50多种不同碳、氮、氧、硫和磷中心自由基在内的高反应活性物种的不对称交叉偶联。该方法通过结合铜催化的对映选择性立体中心解析或形成，与铜介导的手性传递自由基取代反应，构建了结构多样的C-、P-和S-手性化合物，且均表现出优异的光学纯度。这一策略为解决高反应活性物种的不对称转化提供了新的蓝图。相关论文以“Copper-catalysed asymmetric cross-coupling reactions tolerant of highly reactive radicals”为题，发表在Nature Chemistry上，论文第一作者为Li-Wen Fan、Jun-Bin Tang、Li-Lei Wang、Zeng Gao和Ji-Ren Liu.。

该研究的灵感源于对自由基取代反应高反应速率和明确立体化学结果的深入认识。研究人员设计了一种“顺序立体识别与手性传递”策略（图1）。该策略的核心在于，首先利用相对稳定的前体在手性铜催化剂作用下，形成具有稳固立体中心的催化剂-底物复合物，完成早期的立体化学控制。随后，这一复合物再与高反应活性的自由基发生反应，通过手性保持或翻转的机制，高效地将手性信息传递至最终产物。这一过程巧妙地将立体控制的难点从难以驾驭的自由基本身，转移到了更易操控的稳定中间体形成步骤。

图1 | 用于高反应活性自由基不对称转化的顺序立体识别与手性传递策略。 a, 由于自由基的高反应活性，在基本的自由基成键反应中实现立体控制具有挑战性。 b, 现有的不对称方法通常无法对高度不稳定的自由基提供令人满意的对映选择性。在绘图区域内，一条位于e.r. = 10:1（90% e.e.）的水平参考线标志着“良好”对映选择性的阈值，一条垂直参考线表示较低和较高自由基稳定性之间的概念边界。 c, 所提出的顺序立体识别与手性传递策略通过在早期阶段形成相对稳定的中间体，在高反应活性自由基参与之前建立立体控制，从而解决了这一问题。 d, 该方法通过将对映选择性立体中心解析或形成与铜-底物复合物介导的自由基取代反应中的手性传递相结合，实现了一个通用的铜催化不对称自由基交叉偶联平台。FG, 官能团； Cat, 手性催化剂； FG, 带有立体中心的官能团； R·, 自由基； TSR, R异构体的过渡态； TSS, S异构体的过渡态； ΔG, 自由能垒； ΔΔG‡, 非对映异构路径之间的自由能差； e.r., 对映体比例； E–H, 元素-氢键； tBu, 叔丁基； Cu*, 手性铜催化剂； LG, 离去基团。

图2展示了反应的设计思路与催化循环的验证。研究人员通过化学计量实验，成功合成并表征了铜(II)-亚磺酰亚胺复合物，并证明其能与乙基自由基发生定量的自由基取代反应，生成相应产物和铜(I)副产物。这为后续催化循环的可行性提供了有力证据。基于此，研究团队开发了铜与手性多齿阴离子配体协同催化的不对称交叉偶联体系，成功实现了γ-氨基羰基醇、β-氨基羰基次膦酸酯和N-酰基磺酰胺等多种底物与不同亲电试剂的O–S、P–C和S–C键对映选择性构建。

图2 | 研究灵感与反应开发。 a, Cu(II)–亚磺酰亚胺复合物的合成及随后与乙基自由基的自由基取代反应。 b, 提出的通过手性传递自由基取代实现羰基底物与亲电试剂铜催化对映选择性自由基交叉偶联的催化循环。 c, γ-氨基羰基醇S2、β-氨基羰基H-次膦酸酯S19和N-酰基磺酰胺S20分别与磺酰基、苄基和苯基自由基的铜催化对映选择性O–S、P–C和S–C偶联。TpPh2, 氢三(3,5-二苯基吡唑-1-基)硼酸盐； Ph, 苯基； Tol, 对甲苯基； Et, 乙基； Bz, 苯甲酰基； Idl, 1-二氢吲哚基； iPr, 异丙基； Ar, 3-氟苯基； e.e., 对映体过量； Bn, 苄基； Me, 甲基； s, 用于评估动力学拆分能力的选择性因子。

为了验证该方法的普适性，研究团队系统地考察了反应的底物范围。表1展示了在醇的动力学拆分中，多种二级烷基、一级烷基、三级烷基乃至苯基取代的底物均能良好兼容，并以高对映选择性得到相应的手性磺酸酯。此外，除了磺酰基自由基，酰基和磷中心自由基也能参与反应。表2则重点展示了H-次膦酸酯与多种苄基自由基、丙炔基自由基以及氨基自由基的成功偶联，以高产率和高对映选择性构建了P-手性中心。特别值得关注的是表3和表4所展示的N-酰基磺酰胺与自由基的广泛偶联能力。从高度稳定的苄基自由基到极不稳定的甲基自由基，从单取代到三取代的烷基自由基，以及具有不同极性的自由基，该方法均表现出优异的兼容性和高对映选择性。甚至亲核的二甲基氨基自由基和亲电的叔丁氧基自由基也能顺利参与反应，生成相应的手性产物。这标志着该方法在催化不对称自由基交叉偶联领域实现了前所未有的自由基适用范围。

表1 | 醇与3-氟苯磺酰基自由基及其他自由基的对映选择性偶联范围。

表2 | H-次膦酸酯与苄基溴及其他C中心和N中心自由基的对映选择性偶联范围。

表3 | N-酰基磺酰胺与代表性C、N和O中心自由基对映选择性偶联中的自由基范围。

表4 | N-酰基磺酰胺的适用范围。

在合成应用方面（图3），研究人员展示了所获得的手性S(IV)产物可以方便地转化为多种重要的手性硫化合物，包括硫亚胺、亚磺酰胺、磺酰亚胺酯等。更重要的是，这些手性S(IV)中心可以进一步通过立体专一的氧化等反应，定量地将手性信息传递至S(VI)中心，从而构建出磺酰二亚胺、磺酰氧肟亚胺、磺酰氟亚胺等一系列在药物化学中极具价值的手性分子。作为应用实例，研究团队成功实现了抗癌药物氟维司群的关键手性硫骨架的对映选择性合成，凸显了该方法的实用价值。

图3 | 合成应用与机理研究。 a, 对映体富集的S-手性产物的转化。 b, 氟维司群的对映选择性合成。 c, 使用自由基捕获剂BHT和TEMPO的对照实验显著抑制了反应并导致自由基捕获产物114的形成。 d, 使用对映体富集和外消旋的仲烷基碘化物进行的对照实验给出了相同的非对映选择性，支持了自由基机理。a RuCl3和NaIO4。b tBuONO。c iPrI和K2CO3。d 从38获得（获得时e.e.值为94%）。e.e.值在重新酰化后测定。e AgNTf, tBu3tpy和PhI=NNs。f NaH, Selectfluor和KOAc。g NH3(aq)和tBuOCl。h AgNTf, tBu3tpy, PhI=NNs和NaHCO3。[O], 氧化； [R], 还原； [Alk], 烷基化； nHex, 正己基； [N], 亚胺化或胺化； [F], 氟化； Ns, 对硝基苯磺酰基； MTBE, 甲基叔丁基醚； Tf, 三氟甲磺酰基； tBu3tpy, 4,4′,4′′-三叔丁基-2,2′:6′,2′′-三联吡啶； Cbz, 苄氧羰基。

在机理研究方面，自由基捕获实验、使用外消旋与光学纯底物的对比实验以及初步的密度泛函理论计算均支持了所提出的催化循环机制，即反应经历对映体决定性的氧化加成步骤，随后发生立体专一的自由基取代过程。

总之，这项研究开发了一种具有广泛应用前景的铜催化不对称自由基交叉偶联平台。其独特的“顺序立体识别与手性传递”策略，成功克服了高反应活性自由基在不对称转化中对映选择性控制难的长期瓶颈。该方法不仅为碳、磷、硫手性中心的构建提供了统一、高效的合成方案，也为未来针对其他高反应活性物种的不对称催化方法开发提供了重要启示。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！