【专家视角】EST综述｜消毒副产物50年研究全景：从确认名录、毒性作用模式到毒理基因组学

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（来源：生态修复网）

一、引言：消毒的成就与副产物的挑战

饮用水消毒是20世纪公共卫生领域最伟大的成就之一，有效控制了霍乱、伤寒等水媒疾病。自1908年首次实施连续氯消毒以来，全球范围内已建立起完善的饮用水安全保障体系。然而，1974年，Bellar等人首次发现，氯与水体中的天然有机物反应会生成三卤甲烷等消毒副产物，自此开启了DBPs研究的大门。

50年间，已确认的DBPs数量从最初的几种增至716种（截至2024年）。高分辨质谱等分析技术的进步推动了新DBPs的识别，从GC-MS、LC-MS到超临界流体色谱-质谱联用，再到基于机器学习（如IodoFinder）的数据解析策略。尽管如此，仍有约70%的有机卤素未能被具体鉴定，系统性、非冗余的DBPs名录仍属匮乏。

二、确认的DBPs数据集（1974–2024）

本文系统整理了716种经标准品确认的DBPs，构建了开放获取的数据集，涵盖以下多维分类体系：

来源：真实饮用水、模拟水、游泳池水、温泉水、废水；

消毒工艺：氯消毒、氯胺消毒、溴消毒、二氧化氯消毒、臭氧/紫外光解及其组合；

组成：碳基有机DBPs、氮基有机DBPs、无机DBPs；

结构类型：芳香族、脂肪族、脂环族；

官能团：羧酸、酚类、醛、酮、酰胺、腈、烷烃、醌、胺、亚硝胺等；

卤化类型：非卤化、氯化、溴化、碘化DBPs。

DBPs的毒性与其结构密切相关。经典研究中，氮基DBPs通常比碳基DBPs毒性更强；卤代毒性趋势一般为 碘代 > 溴代 > 氯代。然而，这种趋势并非绝对。例如，在某些慢性细胞毒性试验中，二溴乙腈的毒性可能高于碘代类似物。芳香族与脂环族DBPs在内分泌干扰效应上强于脂肪族。此外，不同毒性终点下，同一类DBPs的毒性排序也可能不同。

2.1 碳基与氮基DBPs

C-DBPs：主要包括三卤甲烷、卤乙酸、卤酮、卤苯醌、卤酚等。

N-DBPs：毒性差异显著，可分为高、中、低毒性三类：

高毒性：如亚硝胺、卤硝基甲烷、卤乙腈，具强基因毒性；

中等毒性：如卤咪唑、单卤乙酰胺，诱发氧化应激；

低毒性：如噻唑、卤咔唑，结构稳定，代谢活性低。

2.2 结构类型差异

脂环族DBPs（共57种，占8%）：包括卤苯醌、卤代呋喃酮、卤环戊二烯等。其中卤环戊二烯的生物浓缩因子比常规DBPs高2–3个数量级，毒性极强。

芳香族DBPs（共354种）：如卤酚、卤苯甲酰胺、卤苯甲醛等，结构稳定，电子特性独特。

脂肪族DBPs（共297种）：如卤烷烃、卤乙酰胺、卤硝基甲烷等，分子复杂度低，挥发性与溶解性显著。

2.3 官能团的毒性驱动作用

官能团是决定DBPs化学行为与毒性的关键。羧酸类水溶性强但膜透性差；醛酮类具亲电性，易形成蛋白/DNA加合物；卤代烷烃类脂溶性强，需代谢激活；酯、醚、醇类虽反应性低，却是高毒性物种的前体。

2.4 卤化与非卤化

卤化显著增强DBPs的亲电性，使其更易与生物亲核物反应。尽管碘代与溴代DBPs因自由基生成能力强而毒性更高，但某些非卤化亲电体（如α,β-不饱和醛）同样具有高反应性与基因毒性。

三、DBPs的毒性作用模式

DBPs的毒性机制可分为三类：

3.1 非特异性毒性（基线毒性）

主要表现为细胞膜扰动与线粒体功能抑制，常见于高脂溶性DBPs（如三卤甲烷、卤乙酸）。常用评估方法包括Microtox细菌发光抑制试验、哺乳动物细胞毒性试验（如LDH泄漏、MTT法）。需注意，“基线毒性”不等同于“细胞毒性”，前者特指非特异性膜干扰机制。

3.2 特异性毒性（受体与酶介导）

外源物感应受体：如AhR、PPAR、PXR、RXR。卤酚类DBPs可激活AhR，氯化双酚A类似物可干扰PPARγ与RXRβ。

内分泌相关核受体：如雄激素、雌激素、甲状腺激素受体。碘代与多卤代DBPs结合力更强，干扰内分泌功能。

神经递质受体：如nAChRs、GABA受体，DBPs干扰后可导致神经发育毒性。

酶抑制：如卤乙酸代谢产物氟乙酸可抑制线粒体乌头酸酶，干扰三羧酸循环。

3.3 反应性毒性（基因毒性与氧化应激）

直接基因毒性：DBPs或其代谢物直接与DNA共价结合，形成加合物或链断裂。例如卤乙腈、卤硝基甲烷在Ames试验中显示致突变性。

间接基因毒性：通过ROS过量产生、DNA修复抑制等机制引发突变。例如二溴乙腈可抑制核苷酸切除修复与Chk1信号。

氧化应激：DBPs诱导ROS生成，导致DNA碱基氧化（如8-OHdG）、脂质过氧化、蛋白质氧化，并耗竭谷胱甘肽等抗氧化防御系统。

值得注意的是，约98%的受试DBPs可激活Nrf2-ARE氧化应激通路，表明氧化损伤是DBPs毒性的普遍机制。

四、DBPs研究的毒理基因组学新策略

传统毒性终点在高剂量、单物质暴露下难以捕捉低剂量长期暴露的早期分子事件。毒理基因组学通过系统解析基因组、表观基因组、转录组、蛋白组与代谢组变化，揭示DBPs的分子扰动机制。

4.1 经典单组学方法

基因组：基因多态性（如GSTT1、CYP2E1）影响个体对DBPs的敏感性。全基因组关联研究显示，THM暴露与rs907611 SNP与膀胱癌风险相关。

表观基因组：长期暴露于THM可引起DNA甲基化变化，如RBI基因抑制与SOX2基因激活，与结直肠癌和膀胱癌风险相关。

转录组：RNA-seq显示，卤苯醌暴露上调Nrf2通路与凋亡相关基因；卤乙酸在斑马鱼中下调视觉传导基因，激活铁死亡通路。

表观转录组：如m6A甲基化在卤酚暴露后升高，与免疫抑制相关。

蛋白组：DBPs干扰谷胱甘肽代谢、C型凝集素受体信号等通路。

代谢组：卤乙酰胺扰动小鼠肝中氨基酸与脂质代谢；溴乙腈干扰胆汁酸与能量代谢；人体尿中THM代谢物与Ⅱ型糖尿病相关代谢物变化被捕获。

4.2 整合多组学与时间分辨毒理基因组学

多组学整合可系统揭示毒性通路：基因组定义易感性，转录组反映调控响应，蛋白组体现功能执行，代谢组呈现表型后果。例如，联合代谢组与转录组分析显示，三卤酚暴露12周后显著干扰谷胱甘肽代谢通路。

当前研究多局限于“静态”单时间点组学，难以捕捉毒性演变的动态过程。时间分辨组学 可追踪早期应激、累积损伤与潜在恢复阶段，是未来DBPs毒性机制研究的关键方向。

五、结论与展望：未来研究的四大支柱

尽管当前法规仅对11种DBPs（如三卤甲烷、卤乙酸、溴酸盐、亚氯酸盐）设限，但这些物质并不能完全解释流行病学中观察到的癌症风险。为推动DBPs研究从“发现科学”向“风险管控”转化，我们提出以下四大支柱策略：

优先级筛选框架：

基于出现频率与浓度预测；

结合QSAR、ToxCast、MIE亲和模型进行计算排序；

按结构相似性聚类，推进混合物与ADME研究。

毒性终点与模型升级：

拓展内分泌、免疫、神经发育与代谢终点；

采用类器官、器官芯片、3D共培养等生理相关模型；

结合PBPK建模与体外-体内外推。

混合物毒性解析：

识别主导毒性驱动的DBPs；

解析相互作用机制（加和、协同、拮抗）；

应用效应导向分析结合高分辨质谱。

数据整合与机制锚定：

构建机制驱动的毒性通路图谱；

强化多组学数据与毒性通路的整合；

建立可解释、可监管的风险评估框架。

文章来源：生态环境科学

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