肺纤维化有救了！靶点RUNX2是关键！

肺纤维化的核心病理表现为病理性成纤维细胞异常活化及过度胞外基质沉积，导致肺结构破坏和功能丧失。尽管TGF-β等信号通路参与其中，但致病成纤维细胞的精确起源及其关键上游转录调控因子仍不明确。这一关于细胞起源与核心调控机制的认知空白，严重阻碍了针对疾病根源的有效治疗策略的开发。

2025年2月，Nature杂志发表题为RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition的研究论文。论文通过巧妙的谱系示踪与多组学分析相结合，清晰地揭示肺泡成纤维细胞作为病理成纤维细胞的关键起源，并精准定位Runx2是驱动该细胞表型转化的核心转录因子。

首先，为了研究肺纤维化中病理成纤维细胞的细胞起源，作者构建了Lepr-Cre和Lepr-CreERT2谱系示踪小鼠模型，并结合博来霉素诱导的肺纤维化模型，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫荧光染色和细胞命运分析等技术进行深入探究。作者发现，在肺泡生成期出现的LEPR+肺间充质细胞，其绝大部分是SCUBE2+肺泡成纤维细胞；在纤维化损伤后，这些LEPR+细胞衍生物，特别是肺泡成纤维细胞，会显著扩增并转化为表达CTHRC1和POSTN的病理成纤维细胞。这证实了LEPR+成纤维细胞，尤其是其中的肺泡成纤维细胞亚群，是肺纤维化过程中病理成纤维细胞的一个关键细胞来源。

在明确病理性成纤维细胞起源之后，为进一步揭示驱动上述细胞表型转化的关键上游调控因子（机制），作者整合了scRNA-seq数据和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）数据进行分析，并利用工具鼠条件性敲除Runx2基因进行功能验证。研究发现转录因子RUNX2在病理性成纤维细胞中特异性高表达，其结合基序在病理性成纤维细胞的染色质开放区域中显著富集；更重要的是，在LEPR+或SCUBE2+肺泡成纤维细胞中特异性敲除Runx2，可有效阻断其向病理成纤维细胞的转化，并显著减轻小鼠的肺纤维化程度。这一结果表明，RUNX2是调控肺泡-病理成纤维细胞转化的一个核心转录开关。

本研究首次发现并证实， LEPR⁺肺泡成纤维细胞是CTHRC1⁺POSTN⁺病理性成纤维细胞的主要来源， 转录因子Runx2是驱动该细胞转化的关键调控因子，其缺失可显著抑制病理性成纤维细胞生成并减轻纤维化，为靶向治疗肺纤维化提供了新策略。