Philippe Merle教授重磅解读：三联方案治疗晚期HCC患者最新结果

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双免+抗血管OS获益价值迎来确切答案。

撰文 | 山顶上的小石头

晚期肝细胞癌（HCC）的一线免疫治疗一直都是学界探索的热点问题，基于IMbrave150、HIMALAYA 和CheckMate-9DW研究的结果，靶免联合（PD-L1单抗+抗血管生成）或双免治疗（PD-L1单抗+CTLA-4单抗）均被证实为治疗不可切除HCC（uHCC）的一线免疫治疗标准方案。然而，无论是哪种治疗方案，患者的生存境况仍然未实现根本改善，仅有部分患者能够实现长期生存，临床上存在着巨大的治疗需求未被满足。

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于德国柏林当地时间10月17日正式启幕，带来为期5日的学术盛宴。在柏林时间10月18日胃肠肿瘤的Mini Oral环节，来自法国里昂第一大学的Philippe Merle教授带来了II-III期PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC试验中II期研究的最新结果。该研究评估了阿替利珠单抗（ATEZO）联合贝伐珠单抗（BEV）的基础上，伊匹木单抗单抗（IPI）的加入在不可切除HCC（uHCC）患者一线治疗中的疗效及安全性，以评估双免联合抗血管生成类药物在改善晚期HCC患者生存境况中的潜在应用价值。

研究设计直击晚期HCC一线治疗痛点

PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC研究是一项在法国开展的前瞻性、多中心、开放标签研究，主要纳入标准为年龄≥18岁、组织学证实为HCC、符合一线系统治疗条件、体能状态评分≤1和Child-PughA评分的患者。

研究者按照1：1的比例未入组患者随机分配治疗方案，其中A组为ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg+IPI 1mg/kg，Q3W（共4周期），B组则为ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg，Q3W，为期2年。在II期研究阶段并不设置对照组，主要研究终点为A组在前24周内根据研究者采用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）≥35%，若达到该标准，研究即进入III期阶段，以两组间的总生存期（OS）作为主要终点。II期研究的关键次要终点为两组患者的疗效和耐受性 (NC CTC v4.0) 。

未达到主要终点，三联疗法OS获益仍有待随访

在2023年3月至2024年9月期间，共有36家临床试验机构对226例患者进行了随机分组，并采用改良意向治疗（mITT）原则对A组（n=113）和B组（n=113）患者的数据进行了分析。A组需≥35例患者达到客观缓解方可判定II期试验阳性，但实际情况中仅有34例患者达到该标准（30.1%，80%CI：24.4-36.3）；B组的ORR为27.4%（80%CI：22.0-33.5）。

图：研究的主要终点

两组中位随访时间分别为12.0个月（A组）和12.5个月（B组），中位OS分别为22.6个月（13.2-NE）vs NE（14.7-NE），无进展生存期（PFS）分别为8.0个月（5.8-10.7）vs 9.6个月（7.6-10.2），疾病进展时间（TTP）分别为10.1个月（7.9-12.1）vs 10.1个月（8.9-20.1），至缓解时间（TTR）分别为3.5个月（1.6-5.5）vs 3.5个月（1.9-3.8），缓解持续时间（DoR）分别为15.2个月（10.4-NE）vs NE（7.6-NE）。

图：研究的次要终点

安全性方面，两组当中1-2级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为79.6%（A组，90/113）和80.5%（B组，91/113），3-4级TRAEs的发生率分别为44.2%（50/113）和38.9%（44/113），导致治疗中断或推出试验的患者比例分别为14.2%（16/113）和7.1%（8/113）。其中在A组当中有6例（5.3%）患者出现了5级TRAE，包括2例消化道出血，2例肝衰竭，1级败血症以及1例的不明原因，而在B组当中未观察到5级TRAE。

图：研究中两组患者的安全性数据对比

以上数据表明，该项II期研究并未达到主要终点，两组患者的疗效相当，且B组患者的耐受性更佳。也就是说，在ATEZO+BEV方案的基础上，低剂量伊匹木单抗单抗（1mg/kg）的加入并未带来治疗获益的改善。未来需要进一步延长随访周期以更准确地评估IPI对OS的影响，尤其是对长期生存患者比例的影响。

总 结

在HIMALAYA试验中，度伐利尤单抗与Tremelimumab的联合可启动免疫反应，并增强CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤活性。根据本研究的数据，这种PD-L1+CTLA-4+VEGF的三联疗法未能达到主要终点，考虑到OS数据目前尚未成熟，关于IPI对晚期HCC患者OS的影响还需要通过进一步延长随访时间来加以确证。虽然低剂量伊匹木单抗（1mg/kg）很可能相较于高剂量（3mg/kg）会产生一定的疗效折损，但高剂量带来的安全性问题仍然需要纳入后续考量。

参考文献：

[1]Philippe Merle，et al.Adding ipilimumab (IPI) to atezolizumab (ATEZO) plus bevacizumab (BEV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in first-line systemic therapy (1L): PRODIGE 81/FFCD 2101 - TRIPLET HCC.2025 ESMO.1471MO.

责任编辑：Sheep

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