致敬时代丨中位总生存期翻倍！20余年来，创新药如何改变了第二大血癌的治疗格局

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。

四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。

从识别到治疗，人类认识多发性骨髓瘤的百余年历史

1844年，英国医生Samuel Solly报道了一例奇特的病例。一位39岁的女性在4年前开始出现严重的背部疼痛，此后剧烈的疼痛向四肢骨骼蔓延，让她失去行走能力、全身多处骨折。患者在医院离世后，Solly在尸检中发现，一种质地柔软的红色物质取代了她胸骨和股骨的松质部分。Solly将这种前所未见的症状命名为“mollities ossium”，意为骨质异常松软。这也成为人类对多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）最早的详细记录。

此后，越来越多的医生和科学家开始关注具有类似临床特征的疾病。1873年，俄罗斯医生J. von Rusitzky在尸检中发现，一位患者全身的骨髓中有8处独立的肿瘤病灶。由于病灶多发，Rusitzky将这种病症首次命名为多发性骨髓瘤。

如今我们认识到，MM是一种常见的恶性浆细胞肿瘤，在多个国家和地区位居血液系统常见恶性肿瘤的第二位。MM患者的浆细胞在骨髓中增殖并累积，挤压健康血细胞，导致骨损伤、骨密度下降和骨折。这些异常浆细胞还会产生大量异常免疫球蛋白片段，引发肾损伤并削弱患者的免疫功能。

▲美法仑化学结构（图片来源：PubChem）

在很长一段时间内，针对MM的治疗方案都没有出现。20世纪50年代，MM患者的中位总生存期仅约6个月。直到20世纪60年代，化疗药物美法仑（melphalan）的诞生以及后续联合疗法的应用，掀开了MM的现代治疗史。进入80年代，大剂量美法仑化疗联合自体干细胞移植（ASCT）方案的应用，将患者的中位无进展生存期延长至4–5年，成为一线治疗方案。然而在当时，几乎所有患者在接受治疗后最终都会复发，MM的治疗仍然面临着巨大挑战。

老药新用：分子胶为MM治疗破局

进入21世纪，沙利度胺出现在MM的治疗舞台，成为继美法仑之后首个具有单药活性的MM新药。而这一临床成果的出现，还要从1970年代开始说起。哈佛医学院Judah Folkman教授于1971年提出“通过抑制血管生成抗击癌症”的假说，激发了大量后续研究。1994年，同实验室的Robert D'Amato博士偶然发现沙利度胺具有显著抑制血管生成的作用，并在动物模型中证实其可抑制肿瘤生长。

随着研究的深入，沙利度胺在癌症领域的临床试验逐步展开，部分试验还联合使用了抗炎药地塞米松，后者能增强沙利度胺的抗血管生成作用和抗肿瘤活性。基于亮眼的临床试验结果，沙利度胺联合地塞米松方案于21世纪初获FDA批准用于MM治疗。后续研究确认，这类被命名为免疫调节剂（IMiDs）的药物能同时作用于MM细胞和骨髓微环境，发挥免疫调节与抗血管生成的双重作用。

基于对作用机制的深入理解，研究人员通过精准药物设计开发出结构优化的新一代IMiDs。沙利度胺的衍生物——来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）相继问世，并获批用于MM治疗。其中来那度胺与地塞米松联用可使90%的新确诊患者出现缓解。而第三代IMiDs泊马度胺正是来自Robert D'Amato博士的实验室，其于2013年获FDA批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（以下简称RRMM）。

同样在2013年，《科学》杂志同期发表的两篇论文首次阐明了沙利度胺清除癌细胞的具体分子机制。人们才意识到，这类“老药”实际上早就不经意间运用了蛋白降解技术。具有类似作用机制的小分子后被命名为“分子胶”。一个关于蛋白降解的新探索时代由此开启，不过这已是另一段科学传奇的序幕。

一波三折：蛋白酶体抑制剂硼替佐米的意外转型

21世纪初，当以沙利度胺为代表的小分子药物在MM治疗中显现成效之际，另一类小分子药物，以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂也成功应用于临床，极大地改善了MM患者的预后。

20世纪80年代，哈佛医学院的Alfred Goldberg教授团队与其他研究人员共同发现了细胞的“废物处理中心”蛋白酶体，并阐明了这类大型蛋白酶如何降解被泛素标记的蛋白质。基于这一基础科学发现，1993年，Goldberg教授作为共同创始人创立了MyoGenics公司（后续更名为ProScript），最初旨在开发用于治疗肌肉萎缩疾病的蛋白酶体抑制剂。PS-341（即后来获FDA批准的硼替佐米）便是在这一阶段被发现。

后续研究意外发现，PS-341具有抗癌活性，尤其在MM治疗中效果显著。然而，事情并未就此一帆风顺。ProScript公司在随后经历了一系列并购，PS-341项目也一度被搁置。好在，2002年的一项临床试验结果证实了PS-341治疗难治性血液恶性肿瘤的价值，不仅使PS-341最终“起死回生”，也为MM患者带来了延续生命的希望。2003年，该产品以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名获得FDA批准，用于治疗RRMM，成为首个用于肿瘤治疗的蛋白酶体抑制剂。

▲硼替佐米化学结构（图片来源：PubChem）

蛋白酶体抑制剂是MM治疗领域具有里程碑意义的靶向药物。这是由于，MM细胞高度依赖泛素-蛋白酶体系统来降解细胞内错误折叠的蛋白质，维持细胞内环境稳态。因此，它们会大幅提升蛋白酶体“工厂”的活性，以清除体内异常蛋白。此时若抑制蛋白酶体功能，将使癌细胞因无法承受蛋白代谢负荷而最终崩溃死亡。目前，以硼替佐米为代表的联合方案目前仍是临床指南推荐的一线治疗方案。

随着研发进展，新型蛋白酶体抑制剂通过结构优化，进一步提高了对蛋白酶体的抑制效率，有效克服了硼替佐米的耐药问题，同时降低了不良反应发生率。目前，包括Kyprolis（卡非佐米，carfilzomib）及首款口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（伊沙佐米，ixazomib）在内的多种蛋白酶体抑制剂均已获得监管机构批准，用于MM的治疗。

免疫疗法时代：为复发难治MM患者带来希望

近十多年来，更多治疗MM的新型药物不断出现，MM领域免疫治疗的新纪元已经来临。包括单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T疗法等在内的新药进一步改善了MM患者的治疗，尤其是针对复发难治及高危MM患者的治疗策略不断涌现。

例如，作为一种在MM细胞上表达的跨膜糖蛋白，CD38靶点备受关注。2015年，靶向CD38的Darzalex（达雷妥尤单抗，daratumumab）获FDA批准，成为首个获批治疗MM的单克隆抗体。2020年，另一款靶向CD38上不同的表位的单抗Sarclisa（艾沙妥昔单抗，isatuximab）也获FDA批准治疗MM。此外，靶向SLAMF7糖蛋白的创新免疫刺激抗体Empliciti（elotuzumab）也于2015年获FDA批准治疗MM。

双特异性T细胞衔接蛋白是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型。这类药物可以将CD3阳性T细胞募集到骨髓瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击。在MM治疗领域，至少4款双抗新药已获批上市，包括靶向BCMA的Tecvayli（特立妥单抗，teclistamab）、Elrexfio（埃纳妥单抗，elranatamab）、Lynozyfic（linvoseltamab），以及靶向GPRC5D的Talvey（塔奎妥单抗，talquetamab）。这些药物在此前接受过多种治疗方案的RRMM中取得较好的疗效。以今年7月获FDA加速批准的Lynozyfic为例，该产品治疗此前接受过至少4种治疗方案的RRMM患者，客观缓解率达70%，其中45%的患者达到完全缓解或更佳的应答。

BCMA靶点也正在MM治疗中发挥着重要价值。2020年，首款靶向BCMA的ADC疗法Blenrep（玛贝兰妥单抗，belantamab mafodotin）获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种疗法的RRMM成人患者。一年后，首款靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma（ide-cel）也获FDA批准相同的适应症。此外，目前还有其它3款BCMA靶向CAR-T疗法已经获批监管机构批准治疗MM，包括Carvykti（西达基奥仑赛，cilta-cel）、福可苏（伊基奥仑赛，equ-cel）、赛恺泽（泽沃基奥仑赛，zevor-cel），这些新药进一步提升了患者的治疗效果。以最新获批上市的泽沃基奥仑赛为例，今年9月公布的一项长期随访更新结果显示，中位随访时间为53.3个月时，14例RRMM患者的总缓解率达到100%，其中11例（78.6%）患者达到完全缓解或严格意义的完全缓解。

从早期的化疗、造血干细胞移植，到免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及免疫疗法的涌现，在与MM数十年的斗争中，治疗手段的迭代如同代步工具的升级，让患者在与病魔的赛跑中赢得优势、跑得更远。2016年发表于

Clinical Cancer Research

一体化平台赋能MM新药研发

如今，MM的治疗仍然面临着挑战，例如部分患者会对现有疗法产生抗性，且大多数药物仅能使少数患者受益。研究人员仍然在进一步开发新兴疗法，同时识别哪些患者亚型能够从现有治疗方案中获得更多益处。通过公开渠道梳理，目前还有数百款新药管线正在临床阶段探索治疗MM的潜力，包括了小分子靶向药、蛋白降解剂、抗体、细胞疗法等多种药物类型，更多创新靶点和机制新药正不断涌现。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款治疗包括MM在内的血液肿瘤的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。

在征伐MM的漫长征途上，这些令人振奋的突破，既源于科学家们敢于突破陈规的远见卓识，也倚赖转化医学领域中学术界与产业界的精诚协作。在此，我们谨向所有在肿瘤治疗领域锲而不舍、默默耕耘的科研与产业界工作者，表达最诚挚的敬意。药明康德愿继续与全球伙伴并肩前行，全力助推创新疗法的研发与临床应用，为更多患者点亮生命的新希望。

参考资料：

[1] Kamali et al.（2024） Multiple myeloma and the potential of new checkpoint inhibitors for immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. doi: 10.1177/25151355241288453.

[2]Alfred L. Goldberg (1942–2023).From https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf

[3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549

[4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.

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[6]Domenico Ribatti（2017）A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. European Juornal of Heamatology. doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003

[7]Robert D'Amato.From https://research.childrenshospital.org/researchers/robert-damato

[8]科济药业赛恺泽®长期随访更新结果亮相2025年IMS年会. Retrieved Sep 18,2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/uXqSRsSSE5XLzoyYhUSIOw

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