肺癌靶向治疗耐药，化疗联合奥希替尼能否起效？

作者：seacat

2025年世界肺癌大会（WCLC 2025）公布了依沃西单抗（PD-1+VEGF）联合化疗治疗EGFR靶向耐药患者的总生存期（OS）数据，数据显示联合治疗的中位OS为16.8个月，而化疗+安慰剂的中位OS为14个月，绝对获益接近3个月，但这个差异没有统计学意义，意味着依沃西单抗联化疗OS获益具有不确定性。

另一方面，大会也报道了一个有意思的II期随机对照研究，研究显示一线奥希替尼耐药，但中枢神经系统（CNS）没有耐药进展的患者，奥希替尼联化疗相比化疗+安慰剂，可显著改善无进展生存期（中位PFS 8.4个月vs 4.4个月），而总生存期也有改善趋势（中位OS 15.9个月vs 9.8个月），但差异无统计学意义。

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依沃西单抗联化疗治疗EGFR突变靶向耐药，总生存获益有限

WCLC 2025报道了III期HARMONi研究的数据更新，这是依沃西单抗联化疗治疗EGFR突变靶向耐药非小细胞肺癌的全球性研究，实际是将中国开展的III期研究HARMONi-A的患者数据和在欧洲、北美招募的西方患者综合在一起。

HARMONi研究关键数据如图一，其中依沃西单抗联化疗的PFS绝对获益为2个多月，差异有统计学意义。OS绝对获益接近3个月，但差异未达统计学显著性，就是说这个OS获益存在不确定性。而从HARMONi研究的OS曲线（图二）看似乎是有拖尾效应趋势，即有小部分患者长期获益，但我们目前不清楚哪些患者可以长期获益，只能从经验推测可能是PD-L1高表达的患者。

图一 HARMONi研究关键数据

图二 HARMONi 研究OS曲线，后续随着西方患者的随访时间延长，OS获益的统计学显著性似乎有所提升，蓝色为依沃西单抗+化疗 灰色为安慰剂+化疗

此外对于这些免疫+化疗+抗血管的研究有一个关键问题还未解答，这些获益到底是来自于免疫还是抗血管呢？从IMpower151研究看在中国EGFR突变靶向耐药患者中，化疗+贝伐珠单抗（抗VEGF）的PFS与阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗没明显差异（8.3个月vs 8.5个月），但OS方面（图三）阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗同样有获益趋势（20.7个月vs 16.9个月）但没有统计学意义，意味着可能也只是部分患者获益。

总之，对于EGFR突变靶向耐药的患者，依沃西单抗+化疗为代表的免疫+化疗+抗血管的方案，可以成为一个治疗选项，但不一定适合所有患者。

图三 IMpower151研究 EGFR突变和EGFR野生型患者OS曲线 蓝色为阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗，红色为化疗+贝伐珠单抗

图四 免疫+化疗+贝伐珠单抗治疗靶向耐药EGFR突变患者的主要研究结果展示，对照组有化疗（Chemo），也有化疗+贝伐珠单抗（Chemo+Bev）

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奥希替尼耐药后，联合化疗仍有获益

一线奥希替尼耐药后，将奥希替尼联合含铂双药化疗是临床上常见的经验性治疗方案，通常是为了保持对脑部的控制，那这样做到底有没有获益呢？WCLC 2025大会就报道了奥希替尼耐药后联合化疗的II期随机对照研究。

COMPEL研究纳入一线奥希替尼治疗后耐药，但没有出现中枢神经系统（CNS）耐药进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者，随机1：1分为两组，每组48例，分别接受奥希替尼+顺铂或卡铂+培美曲塞或安慰剂+顺铂或卡铂+培美曲塞。先进行四周期奥希替尼或安慰剂+双药化疗，之后继续培美曲塞+奥希替尼或安慰剂维持治疗。

研究纳入的患者大部分基线不存在CNS转移。两组患者特征有细微差异，奥希替尼+化疗组患者不利因素更多，中位年龄更大，女性比例更低，体能状态更差一些。

研究结果显示，奥希替尼+化疗组的中位PFS为8.4个月，而安慰剂+化疗组为4.4个月，奥希替尼+化疗组的疾病进展相对风险显著降低了57%，HR 0.43(95% CI 0.27, 0.70)，PFS获益明确。

对于颅外的肿瘤的疗效，奥希替尼+化疗组的客观缓解率（ORR）为35%，即35%的患者肿瘤显著缩小，而安慰剂+化疗组的ORR为29%。颅外肿瘤的中位PFS，奥希替尼+化疗为8.4个月，而安慰剂+化疗为5.2个月，颅外PFS获益是明确的，有统计学意义，当然耐药了就是耐药了，对于颅外肿瘤奥希替尼+化疗的PFS绝对获益也不多，只有3个多月。

图五 COMPEL研究颅外肿瘤的PFS曲线和疗效汇总 ，红色为奥希替尼+化疗，蓝色为安慰剂+化疗

对于基线不存在CNS转移的患者，奥希替尼+化疗提供了更持久的CNS保护，中位CNS PFS为15.9个月，而安慰剂+化疗为8.6个月，两组差异没有统计学意义，虽然奥希替尼+化疗组最终也是CNS进展，但是把CNS转移的发生延缓了。

图六COMPEL研究 基线不存在CNS转移患者的CNS PFS曲线，两组曲线在大约16个月时重合

中位OS方面，奥希替尼+化疗组为15.9个月，而安慰剂+化疗组为9.8个月，差异未达到统计学显著性，提示OS获益存在不确定性。

安全性方面，奥希替尼+化疗组的不良反应有所增加，奥希替尼+化疗组 vs 安慰剂+化疗组最常见的≥3 级不良事件分别为贫血（13% vs 13%）、中性粒细胞减少（15% vs 4%）、中性粒细胞计数减少（10% vs 6%）和白细胞计数减少（10% vs 4%）。

总的来说，奥希替尼耐药后联合化疗是非常实用的方案，对于那些没有出现CNS进展，没有明确耐药机制，PD-L1低表达的患者，奥希替尼联合化疗能延缓脑转移的发生，并带来一定生存获益。

图七COMPEL研究的OS曲线，红色为奥希替尼+化疗，蓝色为安慰剂+化疗

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靶向耐药难题亟待创新药物

对于3代EGFR靶向药一线治疗耐药，由于耐药机制“碎片化”，很难有一个方案可以解决大部分患者的耐药问题，目前各种形形色色的方案都只能是一部分患者获益，有靶的打靶，没靶的就以含铂双药化疗为核心，根据PD-L1等标志物看是否适合联合免疫，不适合免疫的看患者的身体状态、经济状况是化疗联合靶向或联合埃万妥单抗还是联合抗血管。

当然随着ADC还有新靶点药物研发，或许还是有一些药物能为大部分患者解决耐药的问题。

参考文献

1、 International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Ivonescimab Plus Chemotherapy Improves Progression-Free Survival in Patients with EGFR+ NSCLC Following 3rd-Generation EGFR-TKI Therapy. September 7, 2025.

2、 G. Pasello, et al. OA08.03COMPEL: Osimertinib + Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFRm Advanced NSCLC and Progression on 1L Osimertinib.Presneted at WCLC 2025.

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